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超級真菌再度來襲？

4月8日，中國工程院院士、第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院皮膚科教授廖萬清對《中國新聞周刊》表示，截至目前，中國已確認(rèn)了18例耳念珠菌臨床感染病例。

消息一出，旋即引起輿論的廣泛關(guān)注。

據(jù)廖萬清介紹，截至2017年，全球有24個國家出現(xiàn)過耳念珠菌的爆發(fā)性流行，包括日本、美國、英國、西班牙、印度等國。

?耳念珠菌來襲？?

最新的威脅來自美國。

目前，美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）已將耳念珠菌列入“緊急威脅”名單。其官網(wǎng)最新通報顯示，截至2019年2月底，美國共確認(rèn)了587例病例，其中309例在紐約州，感染者中近50%的人在90天內(nèi)身亡。

據(jù)了解，耳念珠菌由于第一次是在患者耳朵里分離出來，屬于孢子形狀如佛珠一樣的念珠菌屬，所以取名為耳念珠菌。

它是日本于2009年發(fā)現(xiàn)的一種新病原真菌物種，因其具有多重耐藥和致死率高的特征，也被稱為“超級真菌”。

按照CDC的說法，耳念珠菌的癥狀可能難以檢測，因?yàn)榛颊咄呀?jīng)生病，只有實(shí)驗(yàn)室測試可以識別。耳念珠菌可引起不同類型的感染，包括血流感染，傷口感染和耳部感染。最近接受過手術(shù)、住在療養(yǎng)院或有呼吸管、喂食管或中心靜脈導(dǎo)管的人似乎風(fēng)險最高。

“根據(jù)有限數(shù)量患者的信息，30%~60%的耳念珠菌感染者已經(jīng)死亡。但是，其中許多人患有其他嚴(yán)重疾病，這也增加了他們死亡的風(fēng)險。”CDC表示。

雖然大多數(shù)真菌感染都可以通過抗真菌藥物治療，但據(jù)紐約時報報道，超過90%的耳念珠菌感染病例對至少一種主要的抗真菌藥物耐受，30%對兩種及兩種以上的藥物耐受。

耳念珠菌的特點(diǎn)是能夠在干燥和潮濕的表面、床上用品、地板、水槽、空氣、床上、皮膚、鼻腔和病人的內(nèi)部組織等不同環(huán)境長時間存活。一旦發(fā)現(xiàn)耳念珠菌，應(yīng)立即采取接觸預(yù)防措施。

所幸的是，這種真菌目前主要存在于醫(yī)院內(nèi)，分離自臨床標(biāo)本和有關(guān)被其污染的器物。因此，像ICU病房、血液科、腫瘤科等都是高?？剖摇?/span>

目前還未在社區(qū)內(nèi)發(fā)現(xiàn)過耳念珠菌，但它對于有免疫缺陷、免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟的人是致命的，包括新生兒、老人、吸煙者、糖尿病患者和有自身免疫系統(tǒng)疾病的人。

遺憾的是，這種超級真菌目前尚不清楚具體來源。研究人員認(rèn)為，這是新近進(jìn)化出來的、快速適應(yīng)人體宿主環(huán)境能力的新物種，主要引起血液感染，致死率高達(dá)60%。

圖片來源：圖蟲創(chuàng)意

不過廖萬清教授也表示，從目前監(jiān)測結(jié)果來看，中國出現(xiàn)耳念珠菌爆發(fā)性流行的可能性較低。

據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚真菌科主任劉維達(dá)介紹，這18例是中國大陸至今有科研文章發(fā)表記載的數(shù)據(jù)，具體是北京3例，沈陽15例。

不過，資本市場已被攪動。

4月10日，多個超級真菌概念股盤中崛起，聯(lián)環(huán)藥業(yè)、四環(huán)生物、萊美藥業(yè)、魯抗醫(yī)藥、海翔藥業(yè)等紛紛漲停。

?超級細(xì)菌亟需新型抗生素?

耳念珠菌僅僅是近年微生物進(jìn)化的新物種中的一員。此前，更為大眾熟知的一詞是“超級細(xì)菌”。

超級細(xì)菌并不是特指某一種細(xì)菌，而是泛指那些對多種抗生素具有耐藥性的細(xì)菌，但世界衛(wèi)生組織（WHO）曾對此類細(xì)菌進(jìn)行過更準(zhǔn)確的羅列。

2017年2月，WHO發(fā)布了首份急需新型抗生素的重點(diǎn)病原體清單，旨在指導(dǎo)和促進(jìn)新型抗生素的研究與開發(fā)，12種細(xì)菌種族入列該清單。

這份清單將12種細(xì)菌分為3個類別：危險、高和中等（critical,?high,?medium）。

“critical”類別包括三類細(xì)菌：鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌和腸桿菌科細(xì)菌。這三類細(xì)菌已對多種抗生素產(chǎn)生了耐藥性，包括碳青霉烯抗生素，而碳青霉烯抗生素是只有當(dāng)所有其它治療失敗時才會使用的“終極手段”。

這三類細(xì)菌可引起一系列嚴(yán)重感染，包括肺炎、腦膜炎、菌血癥、痢疾等疾病。

“high”和“medium”類別的九個其它病原體是導(dǎo)致更常見疾病的細(xì)菌。這些疾病也可能是致命的，并且對抗生素的耐藥性日益增加。清單中，引起淋病的淋球菌和引起食物中毒的沙門氏菌等細(xì)菌也因耐藥性被納入屬于需要研發(fā)新型抗生素的細(xì)菌。

抗生素在人類的疾病治療史上曾居功至偉。

自1928年英國科學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素后，科學(xué)家們相繼發(fā)現(xiàn)了許多能控制細(xì)菌和病毒等微生物感染的藥物，統(tǒng)稱為抗生素。

抗生素的不斷發(fā)現(xiàn)及廣泛應(yīng)用，為人類戰(zhàn)勝傳染病開辟了道路；但是其后對抗生素頻繁且非必要的使用使得耐藥細(xì)菌即所謂的超級細(xì)菌出現(xiàn)。

WHO負(fù)責(zé)衛(wèi)生系統(tǒng)和創(chuàng)新事務(wù)的助理總干事Marie-Paule?Kieny在上述清單發(fā)布時表示：“不是想用新的超級病菌嚇唬人，但卻給研究人員和制藥公司釋放了一個信號，這是他們應(yīng)該優(yōu)先解決的事情?！?/span>

?市場研發(fā)待推動?

然而，自發(fā)的市場行為并不能讓人們心隨所愿。

2018年7月，諾華宣布終止抗生素、抗病毒藥物的早期研發(fā)。此前，阿斯利康也向輝瑞出售了抗生素藥物，顯示藥企并不如人們期待的那樣熱衷抗生素業(yè)務(wù)。

WHO發(fā)布的一組數(shù)據(jù)也從側(cè)面證實(shí)了抗生素研發(fā)的困境。

圖片來源：圖蟲創(chuàng)意

據(jù)統(tǒng)計，20世紀(jì)80年代以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新抗生素數(shù)量一直在下降：1983-1987年，有16種新藥獲得美國FDA批準(zhǔn)；1988-1992年下降至14個；1993-1997年下降至10個；2003-2007年只有5個；1996-2000年5年間，僅有6種抗生素問世。

緣何如此？

概因經(jīng)濟(jì)利益。杜克大學(xué)馬戈利斯健康政策中心的研究數(shù)據(jù)顯示，從2000年到2017年獲批的16種品牌抗生素種，只有5種的年銷售額能夠超過1億美元；而新型抗癌藥物的銷售額則動輒數(shù)十億美元，差距懸殊。

Kieny也承認(rèn)，在當(dāng)前市場上，抗生素并不是一項(xiàng)有吸引力的投資。如果使用得當(dāng)，這些藥物只需要很短的時間便會對疾病奏效，所以它們不會像治療慢性疾病的藥物那樣帶來高回報。

所以，Kieny表示，如果僅僅依靠市場力量來解決問題，我們最迫切需要的新型抗生素將得不到及時研發(fā)；所以政府和衛(wèi)生機(jī)構(gòu)需要加強(qiáng)合作，從而擴(kuò)大及時研制這些藥物的機(jī)會。

形勢已然嚴(yán)峻。據(jù)WHO統(tǒng)計，每年全球約70萬人死于各種耐藥菌感染，23萬新生兒因此夭折。

Kieny表示，解決方案的一部分是找到新的方法來獎勵開發(fā)這些抗生素的制藥公司。一種想法是同意支付制藥公司的前期費(fèi)用，或者只要有新的藥物出現(xiàn)在市場上，并按照指導(dǎo)方針謹(jǐn)慎地使用，便對這些制藥公司進(jìn)行獎勵。

美國已采取行動。

2012年7月，美國通過了《鼓勵開發(fā)抗生素法案》。根據(jù)規(guī)定，符合標(biāo)準(zhǔn)的抗生素藥物將獲得額外五年的專利保護(hù)期，從而使專利保護(hù)期的時限長達(dá)10年，以幫助開發(fā)者收回投資。

同時，美國國家健康研究所與生物醫(yī)學(xué)高級研究和發(fā)展管理局成立了對抗抗生素耐藥細(xì)菌生物制藥加速器（CARB-X），提供撥款用于支持抗生素藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目。

“限抗令”下的國內(nèi)現(xiàn)狀?

中國也難以置身事外。

一直以來，中國是抗生素生產(chǎn)大國。據(jù)北京大學(xué)臨床藥理研究所肖永紅教授等專家調(diào)查推算,中國每年生產(chǎn)抗生素大約21萬噸；除去原料出口約3萬噸外，剩余18萬噸在國內(nèi)使用（包括醫(yī)療與農(nóng)業(yè)使用），人均年消費(fèi)量在138克，是美國的10倍左右。

此種背景下，2012年8月，我國下達(dá)了史上最嚴(yán)的限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》。

按照該辦法，抗菌藥物將依據(jù)安全性、療效、細(xì)菌耐藥性、價格等因素，被分為非限制使用級、限制使用級和特殊使用級三個級別。醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)療人員應(yīng)嚴(yán)格掌握使用抗菌藥物預(yù)防感染的指征，違規(guī)使用抗菌藥物的醫(yī)師，將被警告、限制處方權(quán)、吊銷執(zhí)業(yè)證書，直至追究刑事責(zé)任。

2016年，原國家衛(wèi)生計生委、發(fā)改委、食藥監(jiān)總局等14部門聯(lián)合制定并印發(fā)《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃（2016-2020年）》，從國家層面實(shí)施綜合治理策略和措施，對抗菌藥物生產(chǎn)、流通、應(yīng)用、環(huán)境保護(hù)等各個環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)管，鼓勵自主研發(fā)，應(yīng)對細(xì)菌耐藥帶來的風(fēng)險挑戰(zhàn)。

努力初見成效。

2017年11月，原國家計生委發(fā)布的《中國抗菌藥物管理和細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀報告（2017年版）》顯示，自2011年以來，我國抗菌藥物使用率、使用強(qiáng)度均呈下降趨勢，近兩年處于較穩(wěn)定的水平。

最新的舉措來自2019年4月1日，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知》，明確二級以上綜合醫(yī)院感染性疾病科要在2020年以前設(shè)立以收治細(xì)菌真菌感染為主要疾病的感染病區(qū)或醫(yī)療組。

“限抗令”下，部分企業(yè)轉(zhuǎn)身研發(fā)。

2013年5月，華蘭生物從世界衛(wèi)生組織認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室取得了H7N9流感疫苗研發(fā)用毒株，正式啟動H7N9流感疫苗的研制，目前正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)。

2013年，中國最大的抗生素生產(chǎn)基地之一海正藥業(yè)與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所共同研制的新型替加環(huán)素（海正力星）宣布上市。該藥具有抗菌譜廣，強(qiáng)效對抗細(xì)菌耐藥等顯著特點(diǎn)，這也是由我國自主研發(fā)的第一個用于治療超級細(xì)菌的藥物。

不過，目前企業(yè)愿意潛心開發(fā)新型抗生素的動力不強(qiáng)?！皣鴥?nèi)藥企對于抗生素的研發(fā)主要以仿制為主，基本沒有創(chuàng)新藥。”?CIC灼識咨詢執(zhí)行董事王文華表示。

二級市場追捧之下，更多概念浮于表面。此前，聯(lián)環(huán)藥業(yè)的產(chǎn)品硫酸粘菌素片被認(rèn)為對超級細(xì)菌有用，多次被資本市場熱炒，但該公司表示，產(chǎn)品在公司銷售中比例幾乎忽略不計。

唯一的例外或來自白云山。

2017年底，白云山旗下的新藥頭孢嗪脒鈉和注射用頭孢嗪脒鈉收到臨床試驗(yàn)批件，是我國近二十年來唯一成功獲批的頭孢類1.1類新藥。

據(jù)了解，自20?世紀(jì)?60?年代第一個頭孢菌素問世后，目前上市品種已達(dá)?60?余種；但其中僅有頭孢硫脒屬于我國首創(chuàng)，上述的頭孢嗪脒鈉即是在頭孢硫脒的基礎(chǔ)上結(jié)構(gòu)改造而得的全新化合物。

尋找對付超級細(xì)菌的“超級”抗生素，前路漫漫。