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10月15日，藥監(jiān)局發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）》，時隔兩年，注射劑一致性評價再次啟動。

我們針對市場所關(guān)心的要點，總結(jié)出了九大問題并逐一進行回答：

1、整體來看，注射劑一致性評價的標(biāo)準(zhǔn)算高還是算低？

整體來看，注射劑一致性評價的標(biāo)準(zhǔn)算高的，基本是往美國方向的注冊要求靠，但個別要求與美國的要求又不太相同，如金屬離子絡(luò)合劑和pH調(diào)節(jié)劑可以與參比制劑不同，在美國只有抑菌劑、緩沖劑和抗氧劑作為例外輔料。

2、這次征求意見稿與17年底的基本相同，這兩年產(chǎn)業(yè)里到底經(jīng)歷了什么樣的探討與博弈？

與這次征求意見稿與17年底的基本相同，在細節(jié)上進行了調(diào)整，具體如下：

1）處方中輔料種類和用量：業(yè)內(nèi)的博弈是已獲批注射劑的輔料種類和用量，很多與參比制劑不一致，可能有些企業(yè)會希望在抑菌劑、緩沖劑等之外增加允許不同的輔料種類。這次征求意見稿除了之前提到的抑菌劑、緩沖劑、pH 調(diào)節(jié)劑之外，還增加了金屬離子絡(luò)合劑。

2）滅菌工藝驗證：之前的征求意見稿中只是提到了國內(nèi)的國內(nèi)滅菌/無菌工藝驗證指導(dǎo)原則進行，這次增加了國外的滅菌/無菌工藝驗證指導(dǎo)原則。國外的滅菌工藝與國內(nèi)不完全相同，對于國內(nèi)外共線理念生產(chǎn)的企業(yè)在滅菌工藝驗證時都會同步考慮符合國內(nèi)外的法規(guī)要求，與國際接軌，兼并最嚴(yán)格的法規(guī)要求。

3）這次征求意見稿，比上版區(qū)別，最大的看點，僅保留了改規(guī)格，并要求科學(xué)性等一堆理由，而改劑型、改鹽根直接從文件中移走，應(yīng)該與美國接軌，改劑型、改鹽根屬于505（b）（2），研發(fā)時要上臨床。

3、從各種細節(jié)來看，這次注射劑一致性評價的難點到底在哪里？

1）難點一：包材相容性研究

2018年發(fā)布的《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》指導(dǎo)原則，其中提取介質(zhì)、提取物研究和浸出物研究對設(shè)備要求比較高（氣質(zhì)、液質(zhì)）、方法開發(fā)和方法驗證需要的工作量較大，難度系數(shù)較大。

2）難點二：致突變雜質(zhì)研究

自2006年歐盟發(fā)布致突變雜質(zhì)相關(guān)的指南以來，潛在的致突變雜質(zhì)一直被業(yè)界關(guān)注，其控制限度低，對檢測設(shè)備要求比較高（氣質(zhì)、液質(zhì)），方法開發(fā)和方法驗證上難度較大，在現(xiàn)階段，原料藥中一般都會考慮進行分析評估潛在雜質(zhì)，視評估結(jié)果制定合理控制策略，且制劑方對于入廠原料藥可能存在的致突變雜質(zhì)還需考慮進行定期風(fēng)險監(jiān)控，目前，即使在制劑生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑進行理論分析，在制劑中存在潛在雜質(zhì)的可能性不大的情況下，必要時還需進行針對性研究。

3）難點三：包裝系統(tǒng)密封性研究

包裝系統(tǒng)密封性采用微生物入侵法或染色法，對于效期比較長的品種，到效期末，微生物入侵法可能會有一定的挑戰(zhàn)。目前可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學(xué)驗證。采用物理完整性測試方法，相比微生物入侵法，對于效期內(nèi)的包裝系統(tǒng)密封性檢測方法具有便捷性，但對于方法驗證目前尚有難度，需要持續(xù)關(guān)注。

4、這次的文件會帶來怎么樣的產(chǎn)業(yè)洗牌？

按美國申報要求申報國內(nèi)市場的品種通過注射劑一致性評價的可能性還是比較大的，歐盟申報的產(chǎn)品也沒有明確要求一定要與原研處方相同，因此按歐盟申報要求申報的品種也不一定會與原研處方相同。對于在之前報批的，配方與原研不一致的注射劑，基本上都要面臨處方調(diào)整和重新開發(fā)的困局。

5、已經(jīng)申報一致性評價的注射劑品種會如何處理？

如已經(jīng)申報的品種，能符合注射劑一致性評價要求，會繼續(xù)審評的可能性較大。

6、歐美共線品種要如何處理？是否之前停滯的現(xiàn)場核查會繼續(xù)下去？

由于美國申報要求比歐盟的高，且注射劑一致性評價要求往美國方向靠，因此美國共線品種相比歐盟共線品種，具有一定的優(yōu)勢，從經(jīng)歷過的共線產(chǎn)品報國內(nèi)市場的經(jīng)驗看，中國是申報難度系數(shù)最大的國家。參照2019年05月 06日發(fā)布的《關(guān)于提交藥品注冊檢查檢驗用申報資料光盤的通知》，中心在嘗試提高審評審批效率，優(yōu)化審評與檢查檢驗銜接流程的更有效方法，之前停滯的現(xiàn)場核查繼續(xù)下去的可能性較大。

7、已經(jīng)有部分按照新3類或者4類獲批的注射劑仿制藥，未來需要重新審核么？

根據(jù)2019年10月15日發(fā)布的已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿），其中一致性評價資料要求按照《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）撰寫，新分類執(zhí)行后就是按照《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）提交資料，另外，按新分類獲批的產(chǎn)品也視同通過一致性評價。因此按照新3類或者4類獲批的產(chǎn)品，未來需要重新審核的可能性不大。

8、大概做一個品種的注射劑一致性評價會需要花費多少錢？注射劑一致性評價要不要做BE與驗證性臨床？

一個品種的注射劑一致性評價費用其實不同的品種相差是很遠的，普通品種由于原料藥，批量大小、雜質(zhì)不同至少在500萬～3000萬左右不等，是否要做BE與驗證性臨床，視品種情況而定，如對應(yīng)品種的進口原研已在國內(nèi)上市，需要做BE與驗證性臨床的可能性不大。

9、這次文件里把“不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃”的說法去掉了，改為“注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致”，是否意義上仍然一樣？

把“不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃”的說法去掉了，改為“注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致”，一定程度上理解，是稍微降低了要求的，但是仍然注射劑一致性評價的啟動就是對于注射劑包材的洗牌。對于很早上市的原研藥，可能還在沿用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃容器的情況，對于此類品種，即便原研使用的是低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，也不能使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃作為品種容器包裝材料，去掉之后，從字面理解，是可以繼續(xù)用的。