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10月15日，藥監(jiān)局發(fā)布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）》，時隔兩年，注射劑一致性評價再次啟動。

我們針對市場所關心的要點，總結出了九大問題并逐一進行回答：

1、整體來看，注射劑一致性評價的標準算高還是算低？

整體來看，注射劑一致性評價的標準算高的，基本是往美國方向的注冊要求靠，但個別要求與美國的要求又不太相同，如金屬離子絡合劑和pH調節(jié)劑可以與參比制劑不同，在美國只有抑菌劑、緩沖劑和抗氧劑作為例外輔料。

2、這次征求意見稿與17年底的基本相同，這兩年產業(yè)里到底經歷了什么樣的探討與博弈？

與這次征求意見稿與17年底的基本相同，在細節(jié)上進行了調整，具體如下：

1）處方中輔料種類和用量：業(yè)內的博弈是已獲批注射劑的輔料種類和用量，很多與參比制劑不一致，可能有些企業(yè)會希望在抑菌劑、緩沖劑等之外增加允許不同的輔料種類。這次征求意見稿除了之前提到的抑菌劑、緩沖劑、pH 調節(jié)劑之外，還增加了金屬離子絡合劑。

2）滅菌工藝驗證：之前的征求意見稿中只是提到了國內的國內滅菌/無菌工藝驗證指導原則進行，這次增加了國外的滅菌/無菌工藝驗證指導原則。國外的滅菌工藝與國內不完全相同，對于國內外共線理念生產的企業(yè)在滅菌工藝驗證時都會同步考慮符合國內外的法規(guī)要求，與國際接軌，兼并最嚴格的法規(guī)要求。

3）這次征求意見稿，比上版區(qū)別，最大的看點，僅保留了改規(guī)格，并要求科學性等一堆理由，而改劑型、改鹽根直接從文件中移走，應該與美國接軌，改劑型、改鹽根屬于505（b）（2），研發(fā)時要上臨床。

3、從各種細節(jié)來看，這次注射劑一致性評價的難點到底在哪里？

1）難點一：包材相容性研究

2018年發(fā)布的《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》指導原則，其中提取介質、提取物研究和浸出物研究對設備要求比較高（氣質、液質）、方法開發(fā)和方法驗證需要的工作量較大，難度系數(shù)較大。

2）難點二：致突變雜質研究

自2006年歐盟發(fā)布致突變雜質相關的指南以來，潛在的致突變雜質一直被業(yè)界關注，其控制限度低，對檢測設備要求比較高（氣質、液質），方法開發(fā)和方法驗證上難度較大，在現(xiàn)階段，原料藥中一般都會考慮進行分析評估潛在雜質，視評估結果制定合理控制策略，且制劑方對于入廠原料藥可能存在的致突變雜質還需考慮進行定期風險監(jiān)控，目前，即使在制劑生產工藝、產品降解途徑進行理論分析，在制劑中存在潛在雜質的可能性不大的情況下，必要時還需進行針對性研究。

3）難點三：包裝系統(tǒng)密封性研究

包裝系統(tǒng)密封性采用微生物入侵法或染色法，對于效期比較長的品種，到效期末，微生物入侵法可能會有一定的挑戰(zhàn)。目前可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證。采用物理完整性測試方法，相比微生物入侵法，對于效期內的包裝系統(tǒng)密封性檢測方法具有便捷性，但對于方法驗證目前尚有難度，需要持續(xù)關注。

4、這次的文件會帶來怎么樣的產業(yè)洗牌？

按美國申報要求申報國內市場的品種通過注射劑一致性評價的可能性還是比較大的，歐盟申報的產品也沒有明確要求一定要與原研處方相同，因此按歐盟申報要求申報的品種也不一定會與原研處方相同。對于在之前報批的，配方與原研不一致的注射劑，基本上都要面臨處方調整和重新開發(fā)的困局。

5、已經申報一致性評價的注射劑品種會如何處理？

如已經申報的品種，能符合注射劑一致性評價要求，會繼續(xù)審評的可能性較大。

6、歐美共線品種要如何處理？是否之前停滯的現(xiàn)場核查會繼續(xù)下去？

由于美國申報要求比歐盟的高，且注射劑一致性評價要求往美國方向靠，因此美國共線品種相比歐盟共線品種，具有一定的優(yōu)勢，從經歷過的共線產品報國內市場的經驗看，中國是申報難度系數(shù)最大的國家。參照2019年05月 06日發(fā)布的《關于提交藥品注冊檢查檢驗用申報資料光盤的通知》，中心在嘗試提高審評審批效率，優(yōu)化審評與檢查檢驗銜接流程的更有效方法，之前停滯的現(xiàn)場核查繼續(xù)下去的可能性較大。

7、已經有部分按照新3類或者4類獲批的注射劑仿制藥，未來需要重新審核么？

根據2019年10月15日發(fā)布的已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿），其中一致性評價資料要求按照《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）撰寫，新分類執(zhí)行后就是按照《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）提交資料，另外，按新分類獲批的產品也視同通過一致性評價。因此按照新3類或者4類獲批的產品，未來需要重新審核的可能性不大。

8、大概做一個品種的注射劑一致性評價會需要花費多少錢？注射劑一致性評價要不要做BE與驗證性臨床？

一個品種的注射劑一致性評價費用其實不同的品種相差是很遠的，普通品種由于原料藥，批量大小、雜質不同至少在500萬～3000萬左右不等，是否要做BE與驗證性臨床，視品種情況而定，如對應品種的進口原研已在國內上市，需要做BE與驗證性臨床的可能性不大。

9、這次文件里把“不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃”的說法去掉了，改為“注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質量與參比制劑一致”，是否意義上仍然一樣？

把“不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃”的說法去掉了，改為“注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質量與參比制劑一致”，一定程度上理解，是稍微降低了要求的，但是仍然注射劑一致性評價的啟動就是對于注射劑包材的洗牌。對于很早上市的原研藥，可能還在沿用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃容器的情況，對于此類品種，即便原研使用的是低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃，也不能使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃作為品種容器包裝材料，去掉之后，從字面理解，是可以繼續(xù)用的。