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產(chǎn)品分類

每年不超過2個新藥獲批，研發(fā)陷入低潮！頂層政策利好下，中藥研發(fā)為何仍然這么難？

時間：2020-09-30 09:45 │ 來源： E藥經(jīng)理人 │ 閱讀：1397

中藥研發(fā)究竟為什么那么難？

2020年9月28日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《中藥注冊分類及申報資料要求》。其中對于中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑等三個屬于中藥新藥的注冊類別進(jìn)行了明確的定義，同時亦對中藥注冊申報資料的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了明確。

而這也是繼今年4月底國家藥監(jiān)局綜合司就《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿》等六個文件向行業(yè)征求意見以來，關(guān)于中藥注冊的又一份重要文件。

應(yīng)該說，近年來國家政策層面對于中藥新藥研發(fā)的支持力度并不薄弱，多個政策文件中都能體現(xiàn)出當(dāng)下對于中醫(yī)、中藥的重視程度。但一個不得不承認(rèn)的尷尬現(xiàn)實則是，中藥新藥研發(fā)始終處于一個難產(chǎn)的狀態(tài)。

具體來說，中藥研發(fā)的難主要是在結(jié)合中藥的特點上。既要保證中藥傳承，又得要體現(xiàn)現(xiàn)代化新藥的創(chuàng)新。

與此同時，中藥研發(fā)的難還重點體現(xiàn)在藥品注冊申報上。早在2012年，彼時化學(xué)藥品和生物制品行業(yè)都反映最大的壓力是審評排隊的時間壓力，但對于中藥來說速度慢卻并不是主要壓力，更直接的壓力來自于中藥的新藥申請本來就少。

來自CDE的數(shù)據(jù)顯示，2014年，化學(xué)藥審評任務(wù)接收量明顯增加，較2011-2013年年均化藥審評任務(wù)接收量增幅近30%，占年度審評任務(wù)接收總量近90%。但中藥審評任務(wù)的接收量卻長期處于下降狀態(tài)。

這種情況一直到2018年才略有好轉(zhuǎn)。2018年，中藥藥品注冊申請任務(wù)受理量有較大幅度增長，較2017年增長了30%。藥審中心受理1-6類中藥新藥注冊申請共37個品種，其中，受理中藥新藥上市申請（NDA） 8個品種，較2017年增長了7倍（由此反推，2017年中藥新藥NDA申請只有1個）。受理中藥的新藥臨床試驗（IND）29個品種，且有1個品種為1類中藥創(chuàng)新藥IND申請。

值得注意的是2018年首次申報的新適應(yīng)癥中藥新藥臨床試驗申請明顯增多，如新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性、地中海貧血、中風(fēng)后抑郁、脊髓型頸椎病、急性單純性闌尾炎等。

但即便如此，整體來看，中藥的新藥獲批2012年至2018年也維持在一個每年獲批不會超過2個的狀態(tài)。

數(shù)據(jù)來源：CDE

01 中藥新藥研發(fā)，方向在哪里？

暫且不提中藥新藥研發(fā)難度大，從方向上來看，2012年以來CDE一直在推的中藥方向大概有以下幾點：

1、中藥臨床特點的創(chuàng)新，現(xiàn)代中藥有效性及安全性的評價體系。

在中藥新藥的審評中，充分考慮其臨床應(yīng)用價值及療效特點，加強對于中藥新藥臨床有效性假設(shè)及研究邏輯的審評，推動中藥臨床試驗從驗證性研究向探索性研究的轉(zhuǎn)變。關(guān)注臨床試驗用樣品、毒理試驗用樣品與大生產(chǎn)樣品質(zhì)量的一致性，重視中藥安慰劑的質(zhì)量。

起草各類臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，例如2014年完成了《中藥新藥治療惡性腫瘤臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），2017年與中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院合作完成5個中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則的制訂工作，2018年滾動啟動了40個中藥藥學(xué)、臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，完成并經(jīng)國家局發(fā)布了《中藥藥源性肝損傷臨床評價指導(dǎo)原則》《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

通過政策引導(dǎo)、溝通交流以及指導(dǎo)原則制修訂等工作，推動中藥申報適應(yīng)癥向中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢病種、以及臨床缺乏有效治療手段的適應(yīng)癥和未被滿足的臨床需求轉(zhuǎn)移。

2、工藝研究。

主要針對中藥成分復(fù)雜，需要全過程控制質(zhì)量的特點，強調(diào)以保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一為核心，要求工藝研究應(yīng)充分反映規(guī)?；a(chǎn)的可行性。結(jié)合工藝路線的特點，增加質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全面性。工藝研究應(yīng)與臨床療效和質(zhì)控體系結(jié)合，保證上市后產(chǎn)品不同批次間質(zhì)量的一致性。

3、中藥的審評分類的研究。

把握不同類型中藥的特點。積極探索中藥創(chuàng)新研發(fā)評價的思路和策略。對于有效部位、有效成分新藥，重點關(guān)注其立題依據(jù)及安全性研究；對用于中醫(yī)優(yōu)勢病種及非優(yōu)勢病種的中藥復(fù)方新藥，根據(jù)其人用經(jīng)驗，探索進(jìn)行有效性的差異化評價。

4、藥材資源的溯源和利用，積極推動瀕危野生藥材的可持續(xù)利用等。

根據(jù)藥材質(zhì)量波動較大的特點，推動以飲片均化投料的方式提高中藥不同批次間質(zhì)量的一致性。

5、加強中藥注射劑品種的審評管理。

對于中藥注射劑，嚴(yán)格控制安全風(fēng)險，體現(xiàn)臨床優(yōu)勢。2013年CDE針對中藥注射劑高風(fēng)險品種，組織召開了專題會，并將專家共識“關(guān)于中藥注射劑臨床安全性研究與評價關(guān)鍵問題的考慮”等上網(wǎng)公布，明確了中藥注射劑的有效性、安全性研究評價的關(guān)鍵點，以降低和控制中藥注射劑品種的研發(fā)風(fēng)險。2017年研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術(shù)指導(dǎo)原則。不斷豐富藥品品種檔案，建立完善包括生產(chǎn)工藝、處方、原輔料包材、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、上市后安全性信息、工藝變化等信息的數(shù)據(jù)庫。

6、響應(yīng)國家兒童用藥注冊申請審批的政策。

2018年批準(zhǔn)了多個兒科常見病、多發(fā)病中藥新藥的臨床研究、增加兒童用藥人群等補充申請、兒童用藥的改劑型，并積極探索兒童臨床試驗的研究策略。

7、古代經(jīng)典名方。

2018年起草《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)及制劑的申報資料要求》，支持中藥傳承。

值得注意的是，根據(jù)此次新規(guī)，對于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑，藥監(jiān)局不再審核發(fā)布“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這意味需要企業(yè)自己摸索后直接提出古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市許可申請。標(biāo)準(zhǔn)不確定的情況下，在研的企業(yè)都很有可能走無用功，研究成本更高。

對于代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的政策支持在2019年的《中華人民共和國藥品管理法》、2020年的《藥品注冊管理辦法》所相關(guān)的法規(guī)和配套政策都得到體現(xiàn)。2019年的《中華人民共和國藥品管理法》第四條和第十六條明確規(guī)定“國家發(fā)展現(xiàn)代藥和傳統(tǒng)藥，充分發(fā)揮其在預(yù)防、醫(yī)療和保健中的作用。國家保護(hù)野生藥材資源和中藥品種，鼓勵培育道地中藥材，“國家鼓勵運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中藥研究方法開展中藥科學(xué)技術(shù)研究和藥物開發(fā)，建立和完善符合中藥特點的技術(shù)評價體系，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新。”

2020年《藥品注冊管理辦法》第十九條也提到了“國家藥品監(jiān)督管理局支持中藥傳承和創(chuàng)新，建立和完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術(shù)評價體系，鼓勵運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)研究方法研制中藥，加強中藥質(zhì)量控制，提高中藥臨床試驗水平。中藥注冊申請，申請人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床價值和資源評估，突出以臨床價值為導(dǎo)向，促進(jìn)資源可持續(xù)利用?！?/span>

從藥材的種植到藥材的成分、藥理、臨床研究，整個中藥研發(fā)過程都需要投入研究，整個研發(fā)的耗時比化學(xué)新藥還要長，但是銷售收入回報遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及化學(xué)仿制藥。中藥最賺錢的產(chǎn)品“中藥注射劑”的注冊上市要求被“嚴(yán)控”后，中藥口服藥較難出現(xiàn)“中藥注射劑”那樣的過20億的重磅炸彈，上量慢，企業(yè)對中藥研發(fā)的熱情開始消退。

化學(xué)仿制藥可以“躺贏”的時代，藥品企業(yè)會更傾向于投資化學(xué)仿制藥，于是就會出現(xiàn)這邊廂化學(xué)仿制藥的申報過熱，中藥的研發(fā)卻陷入低潮的境況。

02 中藥研發(fā)熱重新興起

2020年，生物類似藥的高水平重復(fù)投入后還是有可能要面臨帶量采購，化學(xué)新藥面臨醫(yī)保談判壓力，化學(xué)仿制藥已進(jìn)入帶量采購懸崖式降價時代，國家對中藥研發(fā)政策的傾斜，中藥的研發(fā)熱似乎重新興起。

日前國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》等六個文件，更是利好中藥。

臨床研究一直被認(rèn)為是中藥研究的最大攔路虎，從《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》可見中藥將全面認(rèn)可使用人用經(jīng)驗證據(jù)。所謂的中藥人用經(jīng)驗是指在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概括總結(jié)。申請注冊的中藥具有人用經(jīng)驗的，可根據(jù)人用經(jīng)驗對藥物安全性、有效性的支持程度，合理減免相應(yīng)的申報資料。但是，通?？苫砻獾闹皇洽衿凇ⅱ蚱谂R床，臨床成本最高的Ⅲ期臨床驗證還需要做。

中藥材的質(zhì)量研究是目前除了臨床的最大攔路虎。

除了常見的處方組方研究盡量不要涉及毒性藥材或含有現(xiàn)代研究公認(rèn)有毒性的藥味，處方的藥材基原、飲片炮制、出膏率、有效（或指標(biāo)）成份的含量及含量轉(zhuǎn)移率、指紋或特征圖譜等數(shù)據(jù)研發(fā)需要研究透徹以外，2020年版藥典對中藥的高要求再一次提升了門檻。

2020年版藥典加強了對藥材飲片重金屬及有害元素、禁用農(nóng)藥殘留等有毒成分的控制。中藥材與飲片專屬性鑒別方法方面，部分產(chǎn)品制定了與臨床療效相關(guān)的成分含量控制。中藥注射劑對應(yīng)的藥材提取物有相關(guān)的有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控限制，例如三七總皂苷的注射劑有關(guān)物質(zhì)研究包括蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽和鉀離子的檢測。

有效性方面，2020藥典建設(shè)和完善了中藥材與飲片專屬性鑒別方法，部分產(chǎn)品制定了與臨床療效相關(guān)的成分含量控制，2020年版藥典不少藥品都加入了指紋特征圖譜，例如人參總皂苷。這意味藥材的質(zhì)量可控和可及性都成為了中藥研發(fā)的新的難度。有傳聞指，為了保證藥材來源和地道性，未來還有可能引進(jìn)DNA檢測的手段提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》更是提出了應(yīng)關(guān)注特殊情況下的藥材質(zhì)量問題，如處方中含有動物藥味，應(yīng)關(guān)注引入病原體的可能性；同時，應(yīng)關(guān)注動物藥味中激素、抗菌素使用的問題，以及一些藥材霉變產(chǎn)生的真菌毒素污染等，必要時建立專門的安全性控制方法；處方若含雄黃、朱砂等礦物藥時，還應(yīng)研究可能存在的不同金屬價態(tài)對安全性的影響，必要時制定合理的限量要求。

從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑在制備過程中有目的地富集了與藥效有關(guān)的化學(xué)成分/成分群，應(yīng)重點系統(tǒng)研究提取物的組成、含量及其比例，并通過單一成分含量、大類成分含量及組成、指紋/特征圖譜等多種方式予以充分表征。同時還應(yīng)對提取物中有效成分之外成分的種類和含量進(jìn)行研究，以保證藥用物質(zhì)穩(wěn)定可控。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升對于產(chǎn)品的準(zhǔn)入有一定的限制作用，然而，控制種植的基地的門檻，非種植基地的藥材不得進(jìn)入市場流通，是不是可以更方便做藥材的追溯系統(tǒng)？

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