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圖1 健康受試者與T2DM患者腎糖閾的變化

圖2 根皮苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)

由于根皮苷的化學(xué)性質(zhì)不適合用作口服降糖藥，在之后的研究中，科學(xué)家又通過(guò)化學(xué)合成制備出了與根皮苷結(jié)構(gòu)類(lèi)似的、適合口服的衍生物，并統(tǒng)一命名為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（SGLT-2抑制劑）。

從SGLT-2抑制劑的作用機(jī)理不難發(fā)現(xiàn)，其降糖機(jī)制依賴(lài)于血糖和尿糖的濃度差。因此，SGLT-2抑制劑的優(yōu)點(diǎn)在于，當(dāng)血糖濃度較低時(shí)，其降糖效果明顯減弱，大大降低了低血糖風(fēng)險(xiǎn)。但是其缺點(diǎn)亦十分明顯，一是由于經(jīng)腎臟代謝，對(duì)于腎功能異常的患者，降糖功能明顯減弱；二是隨著尿糖濃度的提高，患者生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)上升。

除了對(duì)T2DM的治療作用外，近年來(lái)，SGLT-2被發(fā)現(xiàn)可顯著降低不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）和心力衰竭（Heart Failure, HF）的發(fā)生率。EMPA-REG OUTHOME試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，恩格列凈降低38%的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，35%的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。CANVAS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)卡格列凈降低14%的心血管風(fēng)險(xiǎn)，33%的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，均顯示出SGLT-2抑制劑在降低心血管死亡和心衰風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)勢(shì)。

目前全球已批準(zhǔn)九款SGLT-2抑制劑上市，國(guó)內(nèi)目前有四款獲批上市，分別是達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈和艾格列凈。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測(cè)，到2022年，SGLT-2抑制劑將憑借132.6億美元的年銷(xiāo)售額超過(guò)DPP-4類(lèi)藥物的117.1億美元，僅次于胰島素類(lèi)和GLP-1受體激動(dòng)劑。

圖表1 達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈2014-2019年全球銷(xiāo)售額（億美元）

從全球范圍來(lái)看，恩格列凈的銷(xiāo)售額屢破新高，2019年銷(xiāo)售額已突破30億美元。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，2020年上半年，恩格列凈全球銷(xiāo)售額已接近20億美元。同時(shí)，恩格列凈的新適應(yīng)癥進(jìn)展十分順利，2020年7月31日，勃林格和禮來(lái)共同宣布，雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的恩格列凈在治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HF）成人患者的3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。隨著新適應(yīng)癥的上市，恩格列凈的銷(xiāo)售額大有可期。

卡格列凈的銷(xiāo)售額近年來(lái)持續(xù)受挫，其核心原因是FDA的黑框警告。黑框警告是FDA對(duì)上市藥物采取的一種最嚴(yán)重的警告形式，要求在藥品說(shuō)明書(shū)最靠前、最醒目的位置增添加粗加黑的方框，這類(lèi)藥品通常具有較為嚴(yán)重的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

圖3 某抗生素黑框警告

在CANVAS試驗(yàn)中，卡格列凈組的下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組增加了約一倍。因此在2017年5月，F(xiàn)DA在卡格列凈的藥品說(shuō)明書(shū)中添加了黑框警告，這一事件極大地影響了卡格列凈銷(xiāo)售額。今年8月，考慮到卡格列凈對(duì)心臟和腎臟疾病的受益性，F(xiàn)DA決定刪除卡格列凈中關(guān)于截肢風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，并將相關(guān)內(nèi)容移動(dòng)至“警告及注意事項(xiàng)”部分。

2020年7月29日，默沙東的艾格列凈片上市申請(qǐng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為中國(guó)獲批上市的第4款SGLT-2抑制劑。目前尚未有銷(xiāo)售數(shù)據(jù)流出。

國(guó)內(nèi)SGLT-2抑制劑的研發(fā)一片火熱，恒瑞醫(yī)藥、四環(huán)醫(yī)藥（軒竹醫(yī)藥）、東陽(yáng)光均在加緊研發(fā)。

2020年9月30日，恒瑞醫(yī)藥提交一類(lèi)新藥脯氨酸恒格列凈片上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為治療2型糖尿病，預(yù)計(jì)將成為國(guó)內(nèi)第五個(gè)上市的SGLT-2抑制劑。

四環(huán)醫(yī)藥的重磅產(chǎn)品加格列凈2019年1月進(jìn)入臨床III期，預(yù)計(jì)2021年提交NDA。今年8月28日，東陽(yáng)光的榮格列凈III期臨床首次公示，在2型糖尿病患者中均有較好的療效與安全性。此外，天津藥物研究所的泰格列凈目前處于臨床II期，復(fù)星醫(yī)藥（江蘇萬(wàn)邦）的萬(wàn)格列凈、上海艾力斯的艾格列凈均處于臨床I期。

除了創(chuàng)新藥，SGLT-2抑制劑的仿制藥開(kāi)發(fā)同樣如火如荼。數(shù)據(jù)顯示，共有六家企業(yè)遞交了恩格列凈的仿制藥上市申請(qǐng)，其中豪森和科倫的仿制藥已于今年上市；20家國(guó)產(chǎn)藥企申報(bào)卡格列凈仿制藥，豪森和正大天晴的仿制藥已經(jīng)獲批上市；15家企業(yè)申報(bào)達(dá)格列凈仿制藥，其中魯抗醫(yī)藥、福元醫(yī)藥等已提交達(dá)格列凈仿制藥的上市申請(qǐng)。

2019年12月20日，豪森藥業(yè)的卡格列凈片獲批上市，成功首仿SGLT-2抑制劑，中標(biāo)價(jià)為3.98元/100mg。2020年7月31日，豪森藥業(yè)四類(lèi)仿制藥恩格列凈片獲批上市，并視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。2020年8月14日，科倫藥業(yè)的4類(lèi)仿制藥恩格列凈片獲批上市。2020年9月28日，正大天晴4類(lèi)仿制藥卡格列凈片獲NMPA批準(zhǔn)上市。

目前，SGLT-2抑制劑賽道的研發(fā)可謂十分擁擠，前有巨頭的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，后有仿制藥企業(yè)的窮追猛打。Follower須警惕新藥研發(fā)的時(shí)效性、價(jià)格銳減和仿制藥蜂擁而入的風(fēng)險(xiǎn)。

警惕新藥研發(fā)的時(shí)效性。在SGLT-2抑制劑賽道，達(dá)格列凈在華上市已經(jīng)三年，卡格列凈和恩格列凈上市也已經(jīng)兩年。Fast Follow的一條鐵律在于，在首創(chuàng)藥上市三年內(nèi)的follower尚有一定的市場(chǎng)空間，在首創(chuàng)藥5年后上市的follower風(fēng)險(xiǎn)極大。三年的期限轉(zhuǎn)瞬即逝，留給follower的時(shí)間十分有限?；叵氘?dāng)年TNF-a賽道，雖然follower眾多，但是修美樂(lè)、恩利、類(lèi)克始終牢牢占據(jù)近80%的市場(chǎng)份額，先發(fā)優(yōu)勢(shì)下的強(qiáng)者恒強(qiáng)效果十分明顯。

警惕藥品價(jià)格銳減的風(fēng)險(xiǎn)。2019年11月，在國(guó)家醫(yī)保局2019年《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》中，恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈均已納入醫(yī)保目錄。其中，達(dá)格列凈片以4.36元/10mg的價(jià)格進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，降價(jià)幅度達(dá)73%。恩格列凈的價(jià)格也銳減至4.24元/10mg，卡格列凈原研價(jià)格僅為9.46元/100mg。從市場(chǎng)份額的角度分析，目前SGLT-2抑制劑在國(guó)內(nèi)糖尿病市場(chǎng)占比不到1%，原研藥已經(jīng)遭遇的大幅降價(jià)對(duì)于后來(lái)者的市場(chǎng)開(kāi)辟十分不利。

警惕仿制藥蜂擁而入的風(fēng)險(xiǎn)。2020年，SGLT-2抑制劑仿制藥如潮水般涌入，仿制藥的低價(jià)策略猛烈地沖擊著原研藥的市場(chǎng)。Fast follow藥品面對(duì)仿制藥的入侵，可謂潰不成軍，畢竟仿制藥巨大的成本優(yōu)勢(shì)擺在那里。往更深的層面分析，SGLT-2抑制劑的適應(yīng)癥是糖尿病，隨著“兩病”概念愈發(fā)火熱、糖尿病藥物進(jìn)入帶量采購(gòu)，沒(méi)準(zhǔn)哪天SGLT-2抑制劑便進(jìn)入了帶量采購(gòu)的行列。到那時(shí)，仿制藥更是輕松全面碾壓原研藥。

因此，只想說(shuō)一句，這個(gè)賽道的follower要加速了，再不加速就老了。