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全球及中國(guó)已上市PD-(L)1藥物

數(shù)據(jù)來(lái)源：咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫(kù)

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由此，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥制造行業(yè)對(duì)PD-(L)1卻彌漫著另一種悲觀的看法，高水平重復(fù)性建設(shè)讓集中采購(gòu)或醫(yī)保談判降價(jià)提供足夠的砍價(jià)標(biāo)的，未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)價(jià)壓力大，降價(jià)幅度也大，千億市場(chǎng)是沒(méi)戲的了。

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話(huà)雖如此，國(guó)產(chǎn)已上市的PD-(L)1都有望在上市三年內(nèi)實(shí)現(xiàn)年度十億銷(xiāo)售額，如此高回報(bào)也讓行業(yè)眼紅。

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那么目前這些已經(jīng)在中國(guó)上市的PD-(L)1產(chǎn)品，銷(xiāo)量如何？誰(shuí)能夠用什么方式完成藥價(jià)談判進(jìn)入醫(yī)保？各家適應(yīng)癥的拓展是什么策略？海外市場(chǎng)每家的布局情況如何？進(jìn)入診療指南最多的是誰(shuí)？本文將全方位解讀。

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01.恒瑞領(lǐng)跑適應(yīng)癥拓展，非小細(xì)胞肺癌成為各大PD-(L)1的兵家必爭(zhēng)的適應(yīng)癥

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免疫療法即通過(guò)激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的方式已被證實(shí)可以用于所有的實(shí)體腫瘤，其中，PD-(L)1免疫療法（immunotherapy）被視為近年來(lái)的重磅炸彈，美國(guó)前總統(tǒng)都要稱(chēng)贊的抗癌神藥，市場(chǎng)分析師曾樂(lè)觀認(rèn)為“2030年中國(guó)的PD-(L)1市場(chǎng)規(guī)模將接近千億元”。

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作為傳說(shuō)中的神藥，這種旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過(guò)阻斷PD-(L)1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡的抗癌新方式，已經(jīng)先后斬獲了包括肺癌，胃腸道腫瘤，乳腺癌，泌尿系統(tǒng)腫瘤，皮膚癌，淋巴瘤等在內(nèi)的近20大實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥，實(shí)質(zhì)性的改善了晚期腫瘤患者的生存期，成為腫瘤患者的“特效”藥物，在免疫治療時(shí)代給晚期腫瘤治療帶來(lái)的徹底變革！

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鑒于新適應(yīng)癥將帶來(lái)新的市場(chǎng)規(guī)模，相對(duì)于蛋白激酶抑制劑只能針對(duì)相應(yīng)靶點(diǎn)，PD-(L)1可適用于多種實(shí)體瘤，拓展適應(yīng)癥成為進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)PD-(L)1近期的主要的研發(fā)方向，非小細(xì)胞肺癌成為各大PD-(L)1的兵家必爭(zhēng)的適應(yīng)癥。

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除了如下表所列的已獲批新適應(yīng)癥，國(guó)內(nèi)企業(yè)已受理的新適應(yīng)癥還包括了君實(shí)生物的鼻咽癌和用于治療既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的新適應(yīng)癥被受理；信達(dá)生物的一線(xiàn)治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(nsqNSCLC)的新適應(yīng)癥申請(qǐng)；羅氏阿替利珠單抗遞交聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療肝細(xì)胞癌的上市申請(qǐng)等。

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恒瑞的卡瑞利珠單抗雖然上市時(shí)間相對(duì)較晚，但是恒瑞在2020年已經(jīng)新獲批了三個(gè)適應(yīng)癥，2020年9月還申報(bào)了“聯(lián)合順鉑和吉西他濱一線(xiàn)治療局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者”的新適應(yīng)癥。從癌種來(lái)看，恒瑞的卡瑞利珠單抗是適應(yīng)癥所覆蓋的癌種最多的目前已上市的PD-(L)1。

國(guó)內(nèi)已上市的單抗獲批適應(yīng)癥

數(shù)據(jù)來(lái)源：咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫(kù)

近日曾發(fā)生非行業(yè)媒體對(duì)PD-(L)1的國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品的上市歷程和不良反應(yīng)發(fā)生質(zhì)疑，有業(yè)界人士認(rèn)為這非常有可能是PD-1/L1的醫(yī)保談判競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手所為，因?yàn)閾?dān)心PD-(L)1同類(lèi)產(chǎn)品將會(huì)放在一組談判PK。

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信達(dá)生物的信迪利單抗以一個(gè)適應(yīng)癥2019年醫(yī)保談判從超過(guò)7000元降至2843元，降幅超過(guò)60%，2020年正式進(jìn)入醫(yī)保后上半年銷(xiāo)售收入達(dá)到9.21億元（同比增長(zhǎng)177.7%），第三季度據(jù)悉銷(xiāo)售收入超6億元，預(yù)計(jì)全年收入有望超過(guò)20億元。

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營(yíng)銷(xiāo)能力更強(qiáng)悍的恒瑞，2020年上半年據(jù)悉市場(chǎng)銷(xiāo)售額就已經(jīng)超過(guò)20億元，占據(jù)近40%的市場(chǎng)份額，銷(xiāo)售額超過(guò)K藥，成為國(guó)內(nèi)的PD-1的“王者”。君實(shí)沒(méi)有進(jìn)入醫(yī)保也沒(méi)有恒瑞的強(qiáng)悍營(yíng)銷(xiāo)能力，以?xún)r(jià)換量也許會(huì)成為其拓展市場(chǎng)的選擇。

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理論上不同癌種應(yīng)該采用不同的醫(yī)保支付費(fèi)用方案進(jìn)行談判，因?yàn)橐恍┖币?jiàn)病的癌種的開(kāi)發(fā)需要價(jià)格上的鼓勵(lì)，但是產(chǎn)品的醫(yī)保費(fèi)用支付最后又是回歸到產(chǎn)品每支的統(tǒng)計(jì)方案，這樣就會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品用量越高的癌種支付費(fèi)更高。

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國(guó)際化進(jìn)程，好消息是中國(guó)5個(gè)PD-(L)1在美國(guó)獲孤兒藥認(rèn)證。壞消息是2020年9月全球有4400個(gè)PD-(L)1單抗臨床試驗(yàn)在研，其中3674個(gè)處于活躍狀態(tài)。

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2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，美國(guó)FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur曾表示，歡迎中國(guó)制藥企業(yè)能夠把低成本的PD-(L)1抑制劑帶到美國(guó)市場(chǎng)。這是因?yàn)閬?lái)自中國(guó)藥企的競(jìng)爭(zhēng)可能會(huì)使美國(guó)PD-(L)1的市場(chǎng)價(jià)格有所動(dòng)搖。

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實(shí)際上早在2018年恒瑞醫(yī)藥就曾發(fā)布公告稱(chēng)其自主研發(fā)的PD-1抗體——卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線(xiàn)治療肝癌的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)與美國(guó)FDA進(jìn)行了溝通，F(xiàn)DA同意該試驗(yàn)在美國(guó)、歐洲和中國(guó)同步開(kāi)展，這也是國(guó)內(nèi)首個(gè)開(kāi)展國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PD-1抗體。

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近年來(lái)已有超20款來(lái)自中國(guó)生物醫(yī)藥公司的創(chuàng)新產(chǎn)品獲得FDA授予的孤兒藥資格，2020年在美國(guó)獲得孤兒藥資格的中國(guó)新藥已超7個(gè)，其中三個(gè)PD-1抑制劑和兩個(gè)PD-L1抑制劑。

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2020年1月，康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的PD-L1抗體KN035獲得FDA的晚期膽道癌的孤兒藥資格。

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2020年2月，和鉑醫(yī)藥PD-L1抗體HBM9167的Ⅱ期試驗(yàn)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并被授予孤兒藥資格，用于治療鼻咽癌。

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2020年4月，信達(dá)生物的信迪利單抗獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于治療食管癌，為信迪利單抗獲得的第3個(gè)孤兒藥資格。早前信迪利單抗已分別獲得歐洲藥品管理局（EMA）和FDA授予的孤兒藥資格，對(duì)應(yīng)的適應(yīng)癥分別為外周T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤。

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2020年7月，基石藥業(yè)宣布美國(guó)FDA已授予其PD-1抗體CS1003孤兒藥資格，用于治療肝細(xì)胞癌。CS1003的1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢诎闹蕖⑿挛魈m和中國(guó)同步進(jìn)行。同時(shí)，CS1003聯(lián)合樂(lè)伐替尼一線(xiàn)治療晚期肝癌患者的全球多中心3期注冊(cè)臨床研究，也正在入組。

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2020年9月，君實(shí)生物發(fā)布公告稱(chēng)特瑞普利單抗用于治療軟組織肉瘤獲得FDA頒發(fā)孤兒藥資格認(rèn)定，這是特瑞普利單抗獲得的第3個(gè)孤兒藥資格認(rèn)定，此前特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤及鼻咽癌已分別獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

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Nature Review的數(shù)據(jù)現(xiàn)實(shí)，PD-(L)1的熱門(mén)不僅僅是在國(guó)內(nèi)，截至2020年9月全球有4400個(gè)PD-(L)1單抗臨床試驗(yàn)在研，其中3674個(gè)處于活躍狀態(tài)。對(duì)比三年前（2017年9月），PD-(L)1單抗的臨床試驗(yàn)總數(shù)增加了3倍，預(yù)計(jì)近50萬(wàn)患者參與了相關(guān)研究；臨床試驗(yàn)的方向從單藥治療試驗(yàn)轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法試驗(yàn)。

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2019年計(jì)算美國(guó)、中國(guó)、歐洲以及亞太地區(qū)主要市場(chǎng)的臨床試驗(yàn)站點(diǎn)的患者招募率（RR）發(fā)現(xiàn)，中國(guó)在PD-(L)1單藥治療和聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中RR居首。

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由此可見(jiàn)，高水平的重復(fù)建設(shè)競(jìng)爭(zhēng)不一定僅僅發(fā)生在中國(guó)，只要利潤(rùn)可觀，依然有廠家愿意投入。

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MNC進(jìn)指南速度與覆蓋面更勝一籌，羅氏產(chǎn)品未上市已入臨床指南。

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產(chǎn)品進(jìn)入臨床指南的情況可以從側(cè)面反映企業(yè)的市場(chǎng)推廣能力，特別是推動(dòng)產(chǎn)品被超適應(yīng)癥使用的能力，進(jìn)入指南越多，也意味著未來(lái)的市場(chǎng)潛力越大。

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近期中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的16類(lèi)癌癥指南中，全球已上市的十個(gè)PD-(L)1都有被收錄，雖然有兩個(gè)產(chǎn)品暫未在國(guó)內(nèi)上市，但是跨國(guó)藥企早已開(kāi)始了指南相關(guān)的推廣工作。

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從適應(yīng)癥來(lái)看，主要是用于晚期腫瘤。雖然恒瑞獲批的癌種較多，但是進(jìn)入指南最多的產(chǎn)品是帕博利珠單抗，其次是納武利尤單抗。

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從指南收錄的情況可見(jiàn)，PD-(L)1已經(jīng)覆蓋大部分的癌種了，新進(jìn)入領(lǐng)域的產(chǎn)品將要面臨的是和已上市的產(chǎn)品的療效的比較，而且相關(guān)瘤種的患者可能都會(huì)因?yàn)槁?lián)合用藥而已經(jīng)用上已上市的產(chǎn)品，后進(jìn)入者較難撼動(dòng)已上市廠家的市場(chǎng)，甚至可能找患者做臨床研究都有一定的難度。

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值得注意的是羅氏的阿替利珠單抗，雖然國(guó)內(nèi)只上市了聯(lián)合化療用于一線(xiàn)治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌（SCLC）一個(gè)適應(yīng)癥，但是被多個(gè)癌種如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌等指南所收錄。

數(shù)據(jù)來(lái)源：CSCO指南，咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫(kù)

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03.本土還有51個(gè)PD-(L)1類(lèi)藥物在研，價(jià)格戰(zhàn)已在途

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截止至2020年6月，國(guó)內(nèi)藥企申報(bào)的PD-(L)1類(lèi)抗體累計(jì)已達(dá)55個(gè)；其中單抗42個(gè)、雙抗13個(gè)。

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目前已申報(bào)上市的PD-1還有譽(yù)衡生物的重組全人抗PD-1單克隆抗體——賽帕利單抗注射液（GLS-010注射液），治療二線(xiàn)以上復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者；中國(guó)生物制藥與康方生物科技共同開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的抗PD-1單抗藥物安尼可（派安普利/AK105）的新藥上市申請(qǐng)已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理，用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者。

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盡管PD-1的申報(bào)廠家數(shù)隨著國(guó)內(nèi)的上市廠家數(shù)增多已經(jīng)明顯減少，預(yù)計(jì)除非醫(yī)保談判價(jià)格低到足以讓新的競(jìng)爭(zhēng)者覺(jué)得進(jìn)入市場(chǎng)無(wú)利可圖，否則十億的市場(chǎng)規(guī)模依然吸引著國(guó)內(nèi)的新的藥企進(jìn)入市場(chǎng)。

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國(guó)內(nèi)企業(yè)目前已上市的產(chǎn)品主要是PD-1。2020年，港股上市公司基石藥業(yè)宣布，國(guó)家藥監(jiān)局已受理舒格利單抗（CS1001，PD-L1單抗）的新藥上市申請(qǐng)，用于聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期鱗狀和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)用于一線(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌的PD-L1單抗上市申請(qǐng)，也是基石藥業(yè)在全球范圍內(nèi)遞交的舒格利單抗的首個(gè)新藥上市申請(qǐng)。

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國(guó)產(chǎn)PD-L1哪家將會(huì)首家上市？目前處于臨床Ⅲ期的有恒瑞的SHR-1316注射液、中國(guó)生物制藥的TQB2450還有康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的KN035。

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以PD-(L)1為基礎(chǔ)的雙特異抗體也在面臨高水平的重復(fù)建設(shè)，國(guó)內(nèi)受理數(shù)已經(jīng)超過(guò)20個(gè)，進(jìn)入雙抗競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域的生產(chǎn)廠家也是PD-(L)1的老面孔如信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等，這是因?yàn)槠湓谥R(shí)產(chǎn)權(quán)方面有一定的壁壘，其余廠家較難利用已上市的PD-(L)1作為研發(fā)基礎(chǔ)。可以預(yù)見(jiàn)的是，雙抗也將進(jìn)入又一個(gè)激烈競(jìng)爭(zhēng)的階段。

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“研發(fā)賽道擁擠的現(xiàn)實(shí)該如何突破？” “從中國(guó)創(chuàng)新到全球創(chuàng)新，我們的差距是什么”“自主研發(fā)、VC+海歸+CRO、VIC、銷(xiāo)售+IP+CRO那種模式更適合轉(zhuǎn)型期中的中國(guó)藥企？” “從仿制藥到創(chuàng)新藥的支付生態(tài)系統(tǒng)如何構(gòu)建？”在2020年中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會(huì)上，醫(yī)藥企業(yè)家、科學(xué)家、投資家，將會(huì)對(duì)以上話(huà)題進(jìn)行腦力激蕩，深刻思辨。