PD-1/L1之爭(zhēng)，一觸即發(fā)
目前國(guó)內(nèi)已上市的8個(gè)PD-1/L1（進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)廠家各4家），都有望在上市三年內(nèi)達(dá)到十億元年銷售額。如此高銷售額的“大明星”再戰(zhàn)醫(yī)保談判，競(jìng)價(jià)大戰(zhàn)亦在所難免。
作為高水平重復(fù)建設(shè)的“扛把子”，PD-1/L1后續(xù)還有超過(guò)50個(gè)申報(bào)項(xiàng)目，未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)價(jià)壓力無(wú)疑是巨大的。那么，PD-1/L1的市場(chǎng)空間到底還有多大？“天花板”在哪？?jī)r(jià)格戰(zhàn)后，“神藥”會(huì)否繼續(xù)創(chuàng)造奇跡？
國(guó)內(nèi)2018年上市了3個(gè)產(chǎn)品，分別是默沙東的帕博利珠單抗（K藥）、BMS的納武利尤單抗（O藥）以及信達(dá)生物的信迪利單抗；2019年又上市了4個(gè)產(chǎn)品，分別是AZ的度伐利尤單抗、君實(shí)的特瑞普利單抗、蘇州盛迪亞/恒瑞的卡瑞利珠單抗以及百濟(jì)神州的替雷利珠單抗。2020年，羅氏的PD-L1阿替利珠單抗上市。
8個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的產(chǎn)品中，除了信達(dá)的信迪利單抗于2019年醫(yī)保談判成功，其余7個(gè)產(chǎn)品都已進(jìn)入2020年醫(yī)保形式審查名單。全球10個(gè)PD-1/L1上市產(chǎn)品中，就有8個(gè)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)（默克雪蘭諾/輝瑞的阿維魯單抗、賽諾菲的西米普利單抗暫未在中國(guó)上市），國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)度可見(jiàn)一斑。讓我們分析一下2019年醫(yī)保談判成功的信迪利單抗。信迪利單抗以霍奇金淋巴瘤一個(gè)適應(yīng)癥參加2019年醫(yī)保談判，從原本的7000多元降至2843元，降幅超過(guò)60%。從銷售額看，2020年正式進(jìn)入醫(yī)保后，信迪利單抗上半年銷售額達(dá)到9.21億元，同比增長(zhǎng)177.7%；據(jù)悉第三季度銷售額超過(guò)6億元，預(yù)計(jì)全年銷售額有望超過(guò)20億元。營(yíng)銷能力更強(qiáng)悍的恒瑞，2020年上半年據(jù)悉市場(chǎng)銷售額就已經(jīng)超過(guò)20億元，占據(jù)近40%的市場(chǎng)份額，銷售額超過(guò)K藥，成為國(guó)內(nèi)PD-1之王。在即將到來(lái)的劇烈的價(jià)格戰(zhàn)下，有傳聞稱恒瑞將在醫(yī)保談判上報(bào)出3萬(wàn)元/年的“最低價(jià)”。如此低的報(bào)價(jià)，預(yù)計(jì)會(huì)大大熄滅后來(lái)“進(jìn)入者”的熱情。如此低的價(jià)格預(yù)計(jì)會(huì)引起PD-1/L1臨床使用的擴(kuò)容。但是，每年要銷售給340萬(wàn)個(gè)患者才能完成千億元市場(chǎng)的愿景，PD-1/L1只是聯(lián)合用藥的其中一個(gè)藥品，國(guó)內(nèi)能不能有那么多患者使用，可能還要看PD-1/L1能開(kāi)拓多少適應(yīng)癥。
適應(yīng)癥拓展，誰(shuí)領(lǐng)風(fēng)騷？PD-1/L1之所以被稱作“神藥”，是因?yàn)槠溥m用于多種實(shí)體瘤。至今，PD-1/L1已先后斬獲了近20種實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥，更多的組合、更多的試驗(yàn)還在進(jìn)行中。
新適應(yīng)癥拓展將帶來(lái)確定的市場(chǎng)增量，這也是每一個(gè)PD-1/L1廠家的必行策略。那么，目前適應(yīng)癥的搶位情況如何？非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作為大癌種，患者數(shù)多，是PD-1/L1廠家必爭(zhēng)的適應(yīng)癥。國(guó)內(nèi)8個(gè)上市PD-1/L1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥也再一次印證了非小細(xì)胞肺癌扎堆之熱。NSCLC是最多廠家布局的領(lǐng)域，BMS的納武利尤單抗、默沙東的帕博利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗和恒瑞的卡瑞利珠單抗4個(gè)產(chǎn)品的NSCLC適應(yīng)癥已經(jīng)獲批，正在受理的還有信達(dá)生物的信迪利單抗。霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥也有3個(gè)產(chǎn)品獲批，分別是信達(dá)生物的信迪利單抗、恒瑞的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗。黑色素瘤和食管鱗癌也分別有2個(gè)產(chǎn)品獲批。此外，頭頸部鱗癌（納武利尤單抗）、胃或胃食管連接部腺癌（納武利尤單抗）、肝細(xì)胞癌（卡瑞利珠單抗）、小細(xì)胞肺癌（阿替利珠單抗）、尿路上皮癌（替雷利珠單抗）5個(gè)癌種也都有產(chǎn)品獲批。在適應(yīng)癥拓展大戰(zhàn)中，恒瑞的卡瑞利珠單抗是癌種布局最多的產(chǎn)品。目前已獲批4個(gè)適應(yīng)癥（NSCLC、霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌），今年9月又申報(bào)了鼻咽癌適應(yīng)癥。獲批3個(gè)適應(yīng)癥的還有最早上市的“O藥”和“K藥”。默沙東的帕博利珠單抗獲批適應(yīng)癥為NSCLC、黑色素瘤和食管鱗狀細(xì)胞癌。BMS的納武利尤單抗獲批NSCLC、頭頸部鱗癌和胃或胃食管連接部腺癌。除了已經(jīng)批準(zhǔn)的黑色素瘤適應(yīng)癥，君實(shí)生物特瑞普利單抗的鼻咽癌和尿路上皮癌適應(yīng)癥正在受理。此外，百濟(jì)神州獲批霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。2020年羅氏的阿替利珠單抗獲批小細(xì)胞肺癌（SCLC），并已遞交肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥的申請(qǐng)。近期中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的16類癌癥指南中，PD-1/L1主要用于晚期腫瘤。雖然恒瑞獲批的癌種較多，但進(jìn)入指南最多的產(chǎn)品是默沙東的帕博利珠單抗，其次是BMS的納武利尤單抗。然而，這卻讓跨國(guó)藥企很難受——指南作為醫(yī)生使用的金標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入指南越多，理應(yīng)用藥越多；但恒瑞卻能夠成為國(guó)內(nèi)PD-1之王，其銷售運(yùn)營(yíng)能力已經(jīng)超越了跨國(guó)藥企。
截至2020年6月，國(guó)內(nèi)藥企申報(bào)的PD-1/L1累計(jì)已達(dá)55個(gè)；其中單抗42個(gè)、雙抗13個(gè)。目前正在申報(bào)尚未上市的有：譽(yù)衡生物的重組全人抗PD-1單抗（賽帕利單抗注射液，GLS-010注射液），適應(yīng)癥是霍奇金淋巴瘤；中國(guó)生物制藥/康方生物的安尼可（派安普利/AK105），適應(yīng)癥也是霍奇金淋巴瘤。仍在臨床階段的產(chǎn)品還可以中止項(xiàng)目，但已經(jīng)申報(bào)上市的產(chǎn)品，則只能直面2020年醫(yī)保談判以后的價(jià)格戰(zhàn)了。
從CSCO指南收錄情況已知，目前上市的PD-1/L1已覆蓋了大部分癌種。如此，新進(jìn)入者就要與已上市產(chǎn)品的療效進(jìn)行比較。而且，相關(guān)患者若已用上已上市產(chǎn)品，后進(jìn)者通常難以撼動(dòng)已上市廠家的市場(chǎng)，甚至做臨床研究都有難度。國(guó)內(nèi)企業(yè)目前已上市的產(chǎn)品主要是PD-1，那么PD-L1的情況怎樣呢？2020年，基石藥業(yè)的PD-L1單抗舒格利單抗（CS1001）的上市申請(qǐng)已被受理，這是國(guó)內(nèi)首款PD-L1的上市申請(qǐng)，非常有可能成為首家國(guó)產(chǎn)上市的PD-L1，輝瑞今年9月底已經(jīng)獲得此產(chǎn)品在中國(guó)大陸商業(yè)化的權(quán)利。目前處于臨床Ⅲ期的PD-L1還有恒瑞的SHR-1316注射液、中國(guó)生物制藥的TQB2450，以及康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的KN035。恒瑞已經(jīng)創(chuàng)造了PD-1非首家上市但銷售額排名首位的歷史，在PD-L1上能否重復(fù)歷史，值得期待。除了PD-L1，雙抗或許也能開(kāi)辟一片疆土。不過(guò)，以PD-1/L1為基礎(chǔ)的雙特異抗體似乎也有扎堆傾向，目前國(guó)內(nèi)受理數(shù)已超過(guò)20個(gè)。但雙抗領(lǐng)域的開(kāi)拓者還是信達(dá)、恒瑞等PD-1/L1的擁有者。跨國(guó)藥企也紛紛爭(zhēng)奪第一梯隊(duì)，但沒(méi)有銷售團(tuán)隊(duì)的產(chǎn)品在中國(guó)大陸商業(yè)化的權(quán)利——中國(guó)新藥的CSO（合同銷售組織）模式將越來(lái)越成熟。
向全球要市場(chǎng)！機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)？
Nature Review的數(shù)據(jù)顯示，PD-1/L1火熱并不僅限于國(guó)內(nèi)。截至2020年9月，全球4400個(gè)PD-1/L1臨床試驗(yàn)中，有3674個(gè)處于活躍狀態(tài)，比3年前（2017年9月）增加了3倍。這從側(cè)面可以看出全球?qū)D-1/L1的需求熱度。
2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur曾表示，歡迎中國(guó)制藥企業(yè)能夠把低成本的PD-1/L1帶到美國(guó)市場(chǎng)。因?yàn)閬?lái)自中國(guó)藥企的競(jìng)爭(zhēng)，有可能動(dòng)搖美國(guó)PD-1/L1的市場(chǎng)價(jià)格。其實(shí)，先知者已經(jīng)布子。早在2018年，F(xiàn)DA就已同意恒瑞的卡瑞利珠單抗治療肝癌的國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（在美國(guó)、歐洲和中國(guó)同步開(kāi)展）。僅僅在2020年，獲得美國(guó)孤兒藥資格的國(guó)內(nèi)PD-1/L1就有5個(gè)，其中2個(gè)PD-L1、3個(gè)PD-1。2個(gè)獲同類資格的PD-L1分別是：康寧杰瑞、思路迪、先聲藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)治療晚期膽道癌的KN035；以及和鉑醫(yī)藥治療鼻咽癌的HBM9167。PD-1獲得同類資格的分別是信達(dá)的信迪利單抗、基石藥業(yè)的CS1003和君實(shí)的特瑞普利單抗。信迪利單抗的食管癌、外周T細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤是已分別獲得歐洲藥品管理局（EMA）和FDA授予的孤兒藥資格。信迪利單抗在中國(guó)的醫(yī)保價(jià)格在國(guó)外預(yù)計(jì)也很有競(jìng)爭(zhēng)性。基石藥業(yè)的CS1003治療肝細(xì)胞癌獲孤兒藥資格。CS1003的Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢诎闹?、新西蘭和中國(guó)同步進(jìn)行。此外，CS1003聯(lián)合樂(lè)伐替尼一線治療晚期肝癌患者的全球多中心Ⅲ期臨床研究正在入組。君實(shí)的特瑞普利單抗治療軟組織肉瘤獲孤兒藥資格認(rèn)定。此前，特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤及鼻咽癌已分別獲孤兒藥資格認(rèn)定。國(guó)產(chǎn)PD-1在國(guó)內(nèi)的上市，提高了PD-1競(jìng)爭(zhēng)的激烈程度，也推動(dòng)了跨國(guó)藥企的PD-1價(jià)格降到全球最低。國(guó)產(chǎn)PD-1若以低價(jià)路線在國(guó)外上市，會(huì)不會(huì)也帶來(lái)國(guó)際市場(chǎng)的價(jià)格戰(zhàn)，更受其他國(guó)家醫(yī)保局的歡迎呢？
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