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胃癌是全球第三大最常見的癌癥死亡原因，其中大約15％至20％的晚期胃癌和胃食管連接癌（在東亞尤其普遍）是HER2陽性，自赫賽汀與順鉑和氟嘧啶聯(lián)合于2010年FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療以來，無論是赫賽汀治療后復(fù)發(fā)，或HER2陰性患者，治療選擇非常有限。

胃和胃食管連接部腺癌G/GEJC全球發(fā)病率，東亞發(fā)病率更高

赫賽汀約30%的收入來自于胃癌，目前由于專利在美國、歐盟和中國等主要國家專利已經(jīng)過期，遇到生物類似藥勢不可擋的侵襲，Perjeta（帕妥珠單抗）和Kadcyla（曲妥珠單抗ADC）是羅氏延長赫賽汀在HER2陽性乳腺癌和胃癌領(lǐng)域生命周期的重要策略，其中Perjeta主要是聯(lián)合赫賽汀和化療藥用于早期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，Kadcyla是用赫賽汀后無效的早期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但兩者在胃癌試驗均未達到主要終點。

羅氏三大靶向HER2產(chǎn)品年銷售額

而目前對于HER2陽性胃癌市場主要關(guān)注度集中在了第一三共/AZ聯(lián)合開發(fā)的Enhertu（曲妥珠單抗ADC），該藥在今年5月11日獲得美國FDA授予突破性藥物資格（BTD），用于治療先前已接受過至少2種方案（包括曲妥珠單抗）的HER2陽性晚期G/GEJC患者，第一三共已經(jīng)于今年5月7日就該適應(yīng)癥在日本提交上市申請，基于名為DESTINY-Gastric01的II期臨床試驗，Enhertu相對于化療方案（紫杉醇或伊立替康單藥治療），顯著提高了OS（12.5vs. 8.4mos，HR=0.59）和PFS（5.6 vs. 3.5mos，HR=0.47）。

DESTINY-Gastric01的試驗結(jié)果

赫賽汀加化療作為轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療進展后選擇并不多，盡管在2014年，禮來的ramucirumab在美國獲批上市用于化療進展后HER2陽性或陰性胃癌的二線治療，此前羅氏的Kadcyla和諾華的Lapatinib在HER2陽性胃癌二線治療試驗中，相對于化療并沒有顯示顯著生存獲益，所以產(chǎn)生了一種假設(shè)，胃癌患者一旦在赫賽汀治療失敗后，就不會對其它HER2靶向治療有應(yīng)答，而現(xiàn)在Enhertu作為三線治療獲得成功證明在Herceptin失敗后仍能表現(xiàn)出活性，打破了這一假設(shè)。目前正在進行作為二線治療的DESTINY-Gastric02試驗。

除此之外還有兩家中國藥企已經(jīng)引進抗體產(chǎn)品，Zymeworks公司開發(fā)的HER2雙特異性抗體zanidatamab，基于其Azymetri平臺開發(fā)，可同時結(jié)合兩個非重疊的HER2表位，即雙互補位結(jié)合，可雙重阻斷HER2信號、增強結(jié)合并去除細胞表面的HER2蛋白等。百濟神州于2018年11月引進的在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。今年在美國和歐盟都獲得了HER2陽性胃癌孤兒藥的授予，同時FDA也對zanidatamab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療作為胃食管連接部腺癌一線療法的快速通道資格授予。此前公布的I期結(jié)果HER2陽性但無論FISH陽性或陰性的胃食管腺癌，顯示ORR=85%（17/20），其中PR=55%（11/20）。

Zanidatamab在HER2表達的瘤種開發(fā)計劃

另一個是MacroGenics公司的Fc優(yōu)化技術(shù)后的HER2單抗Margetuximab，以增強其免疫系統(tǒng)的參與度，并通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）提高對癌細胞的殺傷力。2018年，再鼎醫(yī)藥獲得Margetuximab和Tebotelimab在大中華區(qū)（包括中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的獨家開發(fā)與推廣許可。在今年的6月，Margetuximab獲FDA批準(zhǔn)胃食管癌孤兒藥，margetuximab聯(lián)合帕博利珠單抗的IB/II期臨床試驗結(jié)果顯示：CR，PR和穩(wěn)定疾病（SD）的疾病控制率（DCR）為53％（49/92位患者）。中位PFS為2.7個月，中位OS為12.5個月，亞組分析發(fā)現(xiàn)HER2 IHC3+、PD-L1+和HER2擴增的患者療效最好，ORR達80% 。

margetuximab聯(lián)合帕博利珠單抗顯示療效

占80%的HER2陰性胃癌人群一直基本為以鉑或含氟嘧啶類為基礎(chǔ)的二聯(lián)或三聯(lián)化療，自Pembro和Nivo在2017年被批準(zhǔn)用于胃癌三線治療之后，他們在二線治療探索結(jié)果也一直不理想，直到今年的ESMO大會，兩藥都公布了一線治療成功達到終點的結(jié)果。

盡管Keynote-590和Checkmate-649都獲得成功，但是前者分析了PD-L1 CPS≥10或無限制的人群均顯示Pembro聯(lián)合化療的優(yōu)勢，而后者仍強調(diào)僅在PD-L1 CPS≥5的人群中Nivo聯(lián)合化療顯示生存優(yōu)勢，而Nivo聯(lián)合化療的在亞洲進行的不限制PD-L1表達人群的Attraction-4試驗中，顯著延長了PFS但OS無差異，所以PD-L1的表達是否會成為免疫治療進入一線療法的人群限制，很顯然這會成為Pembro和Nivo進入轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療市場的主要競爭，MSD和BMS和不是傳統(tǒng)的胃癌市場玩家，目前還在進行胃癌輔助/新輔助的臨床試驗。

中山康方的AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合mXELOX作為轉(zhuǎn)移性G/GEJ一線治療初步結(jié)果，ORR和DCR分別為57.9% (11/19）和94.7%（18/19），無關(guān)PD-L1表達狀態(tài)。

隨著生物標(biāo)志物研究的進展，胃癌人群也再次被細分，是不少生物技術(shù)公司進入胃癌藥物治療市場的機會。CLDN18.2在胃癌、胰腺癌和肺癌中，僅在癌細胞上特異性表達，約40%的HER2陰性胃癌中有CLDN18.2高表達，安斯泰來的Zolbetuximab目前臨床進展最快的CLDN18.2單抗。Zolbetuximab與EOX化療聯(lián)合對比化療用于對晚期/復(fù)發(fā)性胃癌/GEJ患者的療效IIb期研究結(jié)果顯示，mPFS分別為7.5 vs. 5.3mos，HR=0.44，OS為13.2 vs.8.4 mos。目前進行臨床階段的靶向CLDN18.2的產(chǎn)品還有安進的CD3/CLDN 18.2雙抗AMG910，百濟神州已經(jīng)引進大中華區(qū)開發(fā)權(quán)益，科濟生物的CT041、AB011，分別為CLDN18.2的CAR-T療法、CLDN18.2單抗，創(chuàng)勝集團的CLDN18.2單抗TST001，和奧賽康藥業(yè)的CLDN18.2單抗ASKB589。

在胃癌患者中約有5-10%的患者存在c-MET蛋白編碼基因MET的擴增，但此前針對該通路的靶向藥物的臨床試驗結(jié)果均不盡如人意。Turning Point公司的cMet抑制劑TPX-0022的I期試驗中發(fā)現(xiàn)有兩例達PR的胃癌患者有MET擴增。

TPX-0022的I期試驗結(jié)果

成纖維細胞生長因子受體2b（FGFR2b）是在胃和皮膚等部位上皮細胞中發(fā)現(xiàn)的FGFR的一種亞型，大約30％的HER2陰性胃食管癌患者會過度表達FGFR2b，Bemarituzumab為靶向FGFR2B單抗，備受關(guān)注的FIGHT結(jié)果顯示bemarituzumab聯(lián)合mFOLFOX6對比mFOLFOX6顯著延長PFS，7.4 vs 9.5個月, HR=0.68，聯(lián)用組中位OS未達到，化療組為12.9個月，但聯(lián)用組有30%的受試者因不良事件而中止試驗，而化療組僅有5％。

2017年12月，再鼎醫(yī)藥以首付款500萬美元，里程碑付款3900萬美元，從Five Prime Therapeutics獲得Bemarituzumab在大中華地區(qū)（包括中國、香港、澳門和臺灣）開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

而今胃癌治療市場正在不停的重塑中，HER2陽性治療選擇會增多，免疫治療和特殊突變?nèi)巳旱男滤幰沧屩行⌒蜕锛夹g(shù)企業(yè)進入胃癌的主戰(zhàn)場，國內(nèi)恒瑞的阿帕替尼之后，再鼎、百濟神州、康方等也會加入充分挖掘未滿足的臨床需求，甚至嘗試更多樣的聯(lián)合治療選擇。