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2.3億美元，License in持續(xù)高調(diào)！

1月11日，和黃醫(yī)藥宣布與創(chuàng)響生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，以進(jìn)一步開發(fā)由和黃醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)的4款用于免疫性治療疾病的候選藥物，金額最高可達(dá)2.3億美元。這是創(chuàng)響生物2021年的第一筆License in交易，去年該公司就在十大授權(quán)交易之列（按已披露的總金額計(jì)算）。

值得關(guān)注的是，上述交易似乎延續(xù)了2020年的風(fēng)格。對于醫(yī)藥人來說，2020年集聚了所有的理智與不理智，License in交易是極具代表意義的例子。

E藥經(jīng)理人統(tǒng)計(jì)了2020年以來的License in交易案例并對其分析，發(fā)現(xiàn)了這幾大趨勢：

第一，且不論模式好壞，License in正在成為主流。受疫情影響，外圍的不確定性顯著增加，使得醫(yī)藥行業(yè)成為焦點(diǎn)行業(yè)。當(dāng)資金涌向醫(yī)藥行業(yè)，即使在全行業(yè)投資下滑的情況下，生物醫(yī)藥投融資仍然堅(jiān)挺。IT桔子數(shù)據(jù)顯示，2020年全行業(yè)投資事件數(shù)量為7798件，較上一年下降17.57%，生物制藥投資事件數(shù)量微跌8%，但金額較上一年增長34.9%。

創(chuàng)新藥企有了充裕的現(xiàn)金流，但又無法快速通過自建管道的方式投入時(shí)，通過外部引進(jìn)成為首選方式。而主流創(chuàng)新藥企的參與，使得整個生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展進(jìn)入快車道，進(jìn)一步推動大家參與License in交易。

第二，許可引進(jìn)項(xiàng)目正逐步向臨床前研究階段傾斜。這也是2019年來持續(xù)的趨勢，有數(shù)據(jù)庫顯示，2019年創(chuàng)新藥交易81筆，其中早期項(xiàng)目（臨床前+Ⅰ期臨床）為43筆，占比達(dá)到53%，而2020年很多都是平臺戰(zhàn)略合作，在發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)階段便開始，這些項(xiàng)目相對進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ的標(biāo)的來說金額不高。

目前國內(nèi)創(chuàng)新藥企大部分產(chǎn)品管線均是Fast follow的項(xiàng)目，F(xiàn)irst in class占極小的比例且多數(shù)處于臨床前研究階段?！昂芏嗥髽I(yè)做早期項(xiàng)目的License-in，更接近原研，尤其是臨床前品種的引入，可以傾向認(rèn)為是原研的一種方式。我們投資人更看重偏向原研的License-in。” 元禾原點(diǎn)創(chuàng)業(yè)投資合伙人趙群認(rèn)為。投資人的認(rèn)可對于企業(yè)來說也是一種推動力。

第三，進(jìn)入商業(yè)化階段的Biotech傾向于引進(jìn)成熟的臨床后期項(xiàng)目，譬如主流的大型Biotech、License in模式公司，這背后的驅(qū)動原因在于公司戰(zhàn)略的適配。百濟(jì)神州的戰(zhàn)略就希望引進(jìn)更多成熟產(chǎn)品來助力商業(yè)化，License in模式的云頂新耀需要引進(jìn)成熟產(chǎn)品快速進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ在資本市場上市。

License in模式持續(xù)高調(diào)，也讓業(yè)界開始反思，且仍在尋找答案：

第一，高額License in的項(xiàng)目，大多獲得的是大中華區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，待到產(chǎn)品上市后，是否可以拿回支付出去的許可費(fèi)，這是需要所有持有License in項(xiàng)目的公司，共同去回答的問題。

第二，License in模式持續(xù)增加，我們承認(rèn)這是因?yàn)橹袊c國際上科研技術(shù)差帶來的結(jié)果，但是業(yè)界擔(dān)心的是，License in項(xiàng)目持續(xù)進(jìn)入中國，對中國創(chuàng)新藥生態(tài)的構(gòu)建，尤其是中國極度需要補(bǔ)課的基礎(chǔ)研究上，會不會帶來負(fù)面影響？會是什么樣的負(fù)面影響，這也是需要回答的問題。

第三，License in模式能夠迅速獲得處于臨床階段的產(chǎn)品，這種速度遠(yuǎn)高于國內(nèi)依靠快速跟進(jìn)國際研發(fā)新動向，構(gòu)建自身在研產(chǎn)品線的傳統(tǒng)創(chuàng)新藥企，這些公司接下來該如何應(yīng)對由依靠License in模式迅速構(gòu)建團(tuán)隊(duì)，融資擴(kuò)大的創(chuàng)新藥企的競爭與挑戰(zhàn)，也是我們需要關(guān)注，且回答的問題。

以下就十大License in交易（總金額）案例來分享：

01?百濟(jì)神州&Assembly

一筆交易超過一個歌禮制藥市值。

2020年百濟(jì)神州完成兩筆巨額融資拿到近300億元，手握大量現(xiàn)金流自然在授權(quán)交易方面也毫不吝嗇。2020年7月20日，百濟(jì)神州從Assembly公司引進(jìn)ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。該交易的首付款4000萬美元，潛在里程碑付款5億美元，由此站上2020年License in交易金額巔峰。

據(jù)悉，ABI-H0731以及ABI-H2158目前正處于II期臨床試驗(yàn)階段，ABI-H3733正在進(jìn)行I期床開發(fā)。百濟(jì)神州將負(fù)責(zé)在中國的開發(fā)、藥政注冊以及商業(yè)化活動，由此百濟(jì)的研發(fā)管線也由癌癥拓展至肝臟疾病。

5.4億美元（約合人民幣35億）究竟是個什么樣的水平？很難有直接數(shù)據(jù)可以對比，但可以參照國內(nèi)歌禮制藥的估值。該公司主要專注于丙肝、乙肝以及HIV藥物的研發(fā)，目前擁有一款上市乙肝藥聚乙二醇干擾素和兩個上市丙肝藥。13款在研產(chǎn)品中，ASC22(恩沃利單抗)近日啟動在乙肝患者中的IIb期臨床試驗(yàn)，治療艾滋病的ASC09F已經(jīng)處于臨床Ⅱ期，其他均處于更早期的階段。這樣的一家公司港股投資人給出的估值是30.49億港元（發(fā)稿日市值，約合人民幣25.25億）。

02?聯(lián)拓生物&BridgeBio

新靶點(diǎn)會傾向的授權(quán)交易模式？

成立時(shí)便拋出一個重磅授權(quán)交易，籌謀之下這家“新生代”公司完成閃亮登場。

8月11日聯(lián)拓生物宣布正式成立，同日BridgeBio Pharma宣布與聯(lián)拓生物達(dá)成合作，將其管線拓展至中國。該合作初期將專注于BridgeBio公司研發(fā)的兩款腫瘤產(chǎn)品infigratinib和 BBP-398。同時(shí)，聯(lián)拓生物獲得BridgeBio公司超過20種管線產(chǎn)品在中國及其他亞洲主要市場的優(yōu)先使用權(quán)。

抗腫瘤候選藥infigratinib，是一款首創(chuàng)的選擇性FGFR抑制劑，目前正處于III期開發(fā)階段，用于治療由FGFR基因異常導(dǎo)致的膽管癌和尿路上皮癌等疾病。另一款抗腫瘤產(chǎn)品BBP-398，是一種新型SHP2抑制劑，主要用于治療耐藥性腫瘤和其他難治性腫瘤。此前6月艾伯維宣布與加科思達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化SHP2抑制劑，兩筆同靶點(diǎn)授權(quán)交易均屬于同一類型的授權(quán)交易合作。該模式是近年來生物醫(yī)藥新貴主流的合作方式之一，通過股權(quán)合作方式圍繞潛力新靶點(diǎn)展開。

03 基石藥業(yè)&LegoChem Biosciences

3.36億美元買全球珍稀靶點(diǎn)貴嗎？

基石藥業(yè)是年輕的License in代表之一。

10月29日，基石藥業(yè)以1000萬美元的首付款及最高可達(dá)3.535億美元的里程碑付款和額外的分級特許權(quán)使用費(fèi)，從LegoChem Biosciences獲得LCB71在韓國以外的全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家授權(quán)。

LCB71是一款以ROR1為靶點(diǎn)的臨床前抗體偶聯(lián)藥物（ADC），目前正在開展新藥臨床申報(bào)（IND）研究。國內(nèi)并無此項(xiàng)研究在臨床，在全球來看該靶點(diǎn)藥物也是稀缺，11月5日默沙東斥資27.5億美元收購VelosBio公司，目的正是其手握的一款靶向ROR1的ADC產(chǎn)品。據(jù)悉該產(chǎn)品正分別在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中用于治療血液癌癥和實(shí)體瘤。

那這究竟是不是一筆好的交易？關(guān)鍵在于基石藥業(yè)的研發(fā)能力，如果能快速將LCB71推進(jìn)臨床，這將是引領(lǐng)基石藥業(yè)與跨國藥企同臺PK的資本。

藥明康德數(shù)據(jù)顯示，目前以ROR1為靶點(diǎn)的ADC藥物除VelosBio公司外，僅有NBE Therapeutics的NBE-002正處于臨床Ⅰ期，適應(yīng)證為三陰性乳腺癌、肺癌、卵巢癌?；帢I(yè)是唯一一家已披露的中國藥企。

04 華東醫(yī)藥&?ImmunoGen, Inc.

2.65億美元彰顯華東醫(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型之心。

10月20日，華東醫(yī)藥宣布其全資子公司中美華東與美國ImmunoGen, Inc.達(dá)成獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化協(xié)議。華東醫(yī)藥獲得ImmunoGen在研產(chǎn)品Mirvetuximab Soravtansine（新型抗體偶聯(lián)藥物 ADC，用于治療卵巢癌）在大中華區(qū)的獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。中美華東將向ImmunoGen支付4000萬美元首付款和最高可達(dá)2.65億美元的里程碑付款，以及約定比例的銷售額提成費(fèi)。

公開資料顯示，9月17日，ImmunoGen公布了mirvetuximab soravtansine治療鉑敏感卵巢癌的1b期試驗(yàn)FORWARD II（NCT02606305）最終數(shù)據(jù)。在既往接受過至多二線療法的FRα中度/高度表達(dá)卵巢癌患者中，mirvetuximab soravtansine +貝伐珠單抗+卡鉑的ORR達(dá)到83%，mDOR為10.9個月，mPFS為12.8個月。此三聯(lián)療法在復(fù)發(fā)鉑敏感卵巢癌治療中，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和耐受性。

華東醫(yī)藥董事長呂梁表示，ImmunoGen是抗體偶聯(lián)藥物開發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，此次合作為華東增添了一個臨床后期的重磅產(chǎn)品，進(jìn)一步豐富了華東腫瘤創(chuàng)新產(chǎn)品管線。Mirvetuximab一系列令人矚目的臨床數(shù)據(jù)顯示，其有望成為難治性卵巢癌的全新治療方法，該產(chǎn)品將極大的滿足大中華區(qū)卵巢癌患者日益增長的治療需求。

05 再鼎醫(yī)藥@Cullinan Oncology

2.11億美元再鼎醫(yī)藥再下一城！

再鼎醫(yī)藥作為國內(nèi)License in的代表性企業(yè)，憑借與國際大廠的產(chǎn)品引進(jìn)而被業(yè)界所認(rèn)知。2020年末，再鼎醫(yī)藥再度搭上“末班車”，并順利成為當(dāng)年License in交易TOP 5。

12月28日，再鼎宣布和Cullinan Oncology達(dá)成獨(dú)家授權(quán)合作，以推進(jìn)CLN-081在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化工作。根據(jù)協(xié)議條款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl將獲得2000萬美元的預(yù)付款，并有資格獲得最高至2.11億美元的開發(fā)、注冊和基于銷售的里程碑付款。

此外，再鼎醫(yī)藥將根據(jù)CLN-081在大中華地區(qū)（包括中國內(nèi)地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的年度凈銷售額，向Cullinan支付特許權(quán)使用費(fèi)。再鼎醫(yī)藥將獲得在大中華區(qū)獨(dú)家開發(fā)、制造和商業(yè)化CLN-081的權(quán)利。CLN-081是一種口服小分子、下一代不可逆的EGFR抑制劑，可以選擇性地靶向作用于表達(dá)EGFR突變型的細(xì)胞，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)1 / 2a期劑量遞增和擴(kuò)展研究。

再鼎醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官杜瑩博士表示，與Cullinan合作的這款EGFR外顯子20插入突變（Ex20ins）靶向藥具有成為同類最佳的潛力，可與再鼎醫(yī)藥現(xiàn)有的肺癌產(chǎn)品管線形成協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步加強(qiáng)我們在這一疾病領(lǐng)域的布局。

中國是肺癌EGFR突變率最高的區(qū)域之一，而Ex20ins突變的非小細(xì)胞肺癌仍存在巨大的未滿足需求。再鼎醫(yī)藥期待與Cullinan緊密合作，早日為這些患者帶來新的希望。

06 遠(yuǎn)大醫(yī)藥&Telix Pharmaceuticals

2.25億美元遠(yuǎn)大醫(yī)藥深度布局放射性藥物領(lǐng)域。

11月1日，遠(yuǎn)大醫(yī)藥宣布累計(jì)支付預(yù)付款及里程碑款項(xiàng)最多2.25億美元，獲得澳大利亞上市公司Telix Pharmaceuticals用于治療前列腺癌，已完成II期臨床試驗(yàn)的TLX591；用于治療透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌，即將開展兩個聯(lián)用免疫藥物的II期臨床試驗(yàn)的TLX250；用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，已獲得FDA孤兒藥認(rèn)定，處于I/II期臨床階段的TLX101(131I-IPA)在內(nèi)的多款全球創(chuàng)新的放射性核素偶聯(lián)藥物在中國大陸、香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)及臺灣地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。

當(dāng)前，我國放射性藥物市場規(guī)模偏小且國內(nèi)放射性藥物細(xì)分行業(yè)監(jiān)管嚴(yán)格。遠(yuǎn)大醫(yī)藥則持續(xù)在腫瘤診斷及治療領(lǐng)域，圍繞高創(chuàng)新性和高壁壘性產(chǎn)品進(jìn)行收購和布局。

遠(yuǎn)大醫(yī)藥與Telix的合作，是繼收購Sirtex Medical Pty Ltd后，又一次在放射性藥物行業(yè)領(lǐng)域的全面布局，有望加速將國際一流的放射性核藥引入國內(nèi)，為腫瘤患者提供更多的治療方案和產(chǎn)品組合。

根據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測，中國放射性藥物產(chǎn)業(yè)年復(fù)合增速在18.6%左右，預(yù)計(jì)到2021年國內(nèi)市場總額將達(dá)到人民幣90億元。

07 創(chuàng)響生物&瑞典Affibody

2.15億美元創(chuàng)響生物打“響”第一槍！

5月15日，創(chuàng)響生物宣布和瑞典Affibody公司就近臨床III期、有望同類最佳的自身免疫創(chuàng)新藥物ABY-035達(dá)成全球戰(zhàn)略合作。創(chuàng)響將獲得在中國大陸、香港、臺灣、澳門和韓國等國家和地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，以及在日本以外的亞太地區(qū)進(jìn)行臨床開發(fā)的權(quán)利。

Affibody獲得1000萬美元的首付款，并可獲得最高2.15億美元的注冊及銷售里程碑付款，以及在創(chuàng)響商業(yè)化區(qū)域的銷售提成。創(chuàng)響將分擔(dān)部分ABY-035的全球開發(fā)費(fèi)用，并因此獲得 Affibody支付的全球里程碑付款和銷售提成。Affibody將負(fù)責(zé)為ABY-035在全球的臨床開發(fā)和商業(yè)化進(jìn)行藥品的生產(chǎn)和供應(yīng)。

ABY-035利用Affibody獨(dú)創(chuàng)的、具有全球?qū)＠膬纱蠹夹g(shù)平臺“Affibody 技術(shù)平臺”和“Albumod 技術(shù)平臺”開發(fā)而成。Affibody是一種新型的蛋白藥物平臺，與傳統(tǒng)抗體藥物相比，其產(chǎn)品親和度更高、分子量更低，有極其廣泛的商業(yè)應(yīng)用前景。

創(chuàng)響董事長和首席執(zhí)行官王健博士表示，ABY-035 有望為中國患者在多個自身免疫疾病領(lǐng)域中提供一個支付得起、性價(jià)比高的解決方案，并成為創(chuàng)響在中國免疫藥物領(lǐng)域樹立領(lǐng)先地位的一款基石產(chǎn)品。

08 思路迪醫(yī)藥&Aravive、SELLAS

兩筆合計(jì)超4億美元，思路迪加碼腫瘤免疫。

以診斷起家的思路迪，2020年繼續(xù)加碼腫瘤免疫療法。2020年共完成兩筆超2億美元的License in交易，躋身2020年TOP10，分別來到第8與第10名。

11月，思路迪宣布將獲得Aravive旗下新藥AVB-500在大中華區(qū)腫瘤領(lǐng)域臨床開發(fā)及商業(yè)化的獨(dú)家授權(quán)。AVB-500作為一款特異性、高親和力Fc融合蛋白，是一種新型GAS6-AXL信號通路抑制劑，這一通路被認(rèn)為是癌癥治療研究的新靶點(diǎn)之一， AVB-500已完成在鉑耐藥性卵巢癌適應(yīng)癥的美國1b期臨床試驗(yàn)，并即將進(jìn)入III期注冊臨床研究。

根據(jù)協(xié)議，Aravive公司將獲得1200萬美元的簽約款，并有資格獲得最高2.07億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款，以及潛在的銷售分成。這是繼2020年10月27日從海和藥物引進(jìn)RMX1001和RMX1002兩款鎮(zhèn)痛新藥后，思路迪醫(yī)藥在應(yīng)對腫瘤慢病化趨勢、進(jìn)一步構(gòu)建貫穿腫瘤免疫治療全周期管線布局上的又一重要舉措。

與上一筆交易相隔僅一個月，12月8日，思路迪醫(yī)藥再度宣布將獲得SELLAS旗下腫瘤免疫治療創(chuàng)新藥Galinpepimut-S（GPS）及七價(jià)的新一代產(chǎn)品Galinpepimut-S plus (GPS+) 在大中華區(qū)所有適應(yīng)癥的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。根據(jù)合作協(xié)議，SELLAS 將獲得750萬美元的簽約付款，并有資格獲得最高2.02億美元的包含首付和里程碑的總付款。

其中，GPS是一種靶向WT1（Wilms腫瘤蛋白）的創(chuàng)新性腫瘤免疫治療新藥，用于治療WT1抗原過表達(dá)的惡性血液瘤和實(shí)體瘤。單藥或聯(lián)合療法可有效殺傷體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞和加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)察作用，有望成為該靶點(diǎn)的首創(chuàng)新藥（first-in-class）。

目前，GPS單藥針對急性髓細(xì)胞白血病（AML）的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合用藥的1/2期臨床試驗(yàn)正在開展。同時(shí)，它還獲得美國FDA和歐洲EMA分別授予在多發(fā)性骨髓瘤（MM）、AML、惡性胸膜間皮瘤（MPM）等適應(yīng)癥方面的快速通道資格或孤兒藥資格。

GPS及GPS+的引進(jìn)，和此前獲取的兩款針對腫瘤疼痛的非阿片類鎮(zhèn)痛新藥RMX1001和RMX1002，及高效阻斷GAS6-AXL信號通路的創(chuàng)新藥AVB-500，標(biāo)志著思路迪醫(yī)藥在腫瘤免疫治療全周期管線布局的道路上又邁出了一步。

09?燁輝醫(yī)藥&?Carna

2.05億美元燁輝下重注！

3月16日，Carna Biosciences宣布與燁輝醫(yī)藥簽署在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化二代BTK抑制劑AS-1763的授權(quán)許可協(xié)議，交易總金額2.05億美元，Carna還將獲得凈銷售收入的兩位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)。Carna與燁輝醫(yī)藥的合作，將最大限度地發(fā)揮AS-1763在癌癥治療中的潛力，為癌癥患者提供創(chuàng)新型藥物。

燁輝醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人&CEO華燁表示，當(dāng)前燁輝醫(yī)藥引進(jìn)海外在研新藥堅(jiān)持四項(xiàng)基本原則：能填補(bǔ)未滿足臨床需求，存在早期臨床數(shù)據(jù)即可判斷項(xiàng)目前進(jìn)或終止的可能，賽道不擁堵，性價(jià)比高。針對第一代BTK治療后誘發(fā)的耐藥血液腫瘤患者，該產(chǎn)品的臨床前開發(fā)已基本完成，進(jìn)入了IND倒計(jì)時(shí)階段。?