20年的研究成果，幾個(gè)月的臨床試驗(yàn)，速度更快的商業(yè)聯(lián)姻——這是新冠大流行之下，一場科研和資本的加速度。
默沙東，成為第一個(gè)宣布終止新冠疫苗研發(fā)項(xiàng)目的跨國藥企。
2021年1月25日，在兩款新冠疫苗研發(fā)進(jìn)行了8個(gè)月后，I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果不盡如人意，讓默沙東宣布終止試驗(yàn)。
這是一家藥企最不愿看到的局面：終止試驗(yàn)背后，是數(shù)以千萬計(jì)美元的投入、多位科學(xué)家的努力以及這家跨國藥企在新冠藥物競賽中戰(zhàn)略版圖的重大損失。
但如果不知道去年11月23日，默沙東對(duì)一對(duì)華人科學(xué)家夫婦研發(fā)的新冠重癥新藥的一次收購，那么，默沙東退出新冠疫苗項(xiàng)目，不過是后入局者的雪上加霜。
如今，那場低調(diào)的收購，卻成為默沙東“不幸中的萬幸”。
2020年6月底的一天，是華人科學(xué)家劉陽和鄭盼夫婦，成立小型生物技術(shù)公司昂科免疫二十年來最高興的一天。
說話語氣一向冷靜理性的鄭盼，難掩興奮?！皼]想到結(jié)果會(huì)這么好”。昂科免疫的一線新藥CD24Fc，被FDA特批進(jìn)入III期臨床2個(gè)多月后，在這一天看到了未解盲的早期實(shí)驗(yàn)結(jié)果：兩個(gè)華盛頓醫(yī)院的新冠重癥病人參與實(shí)驗(yàn)，14天實(shí)驗(yàn)期滿后，70個(gè)病人中（包括安慰劑的CD24Fc實(shí)驗(yàn)病人的綜合），只有3個(gè)病人死亡，將這兩個(gè)醫(yī)院14天平均20%的新冠重癥病人死亡率，降低到了4%。從只有一半人用藥的總體結(jié)果看，CD24Fc有望遠(yuǎn)超已公認(rèn)有療效的瑞德西韋。在4個(gè)月后，美國總統(tǒng)特朗普感染新冠的首選依舊是他稱之為“上天的奇跡”的瑞德西韋。這個(gè)本該在醫(yī)療界引發(fā)巨大震動(dòng)的消息，并沒有在第一時(shí)間發(fā)酵：新冠疫情爆發(fā)以來，公眾更關(guān)心疫苗的進(jìn)展。而太多治療新冠重癥“神藥”的信息反復(fù)給人希望又讓人失望，消磨掉了人們的注意力。看到臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的鄭盼和劉陽，他們的興奮持續(xù)了很久——這是他們20年來研究結(jié)果的回報(bào)。這是屬于科學(xué)家的興奮，沒有什么比“實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)科學(xué)假說”更讓科學(xué)家激動(dòng)的事情。三個(gè)月后，當(dāng)解盲后數(shù)據(jù)證明科學(xué)假說后，一個(gè)更大的挑戰(zhàn)在在等著他們。9月下旬，美國政府負(fù)責(zé)新冠疫苗研發(fā)和生產(chǎn)的“神速行動(dòng)”（Operation Warp Speed）的首領(lǐng)，也是制藥巨頭葛蘭素史克的前全球研發(fā)總裁蒙舍夫·斯勞伊，在看到CD24Fc的臨床試驗(yàn)解盲數(shù)據(jù)后，立刻和“神速行動(dòng)”從FDA借調(diào)的同事——世界公認(rèn)“新藥女王”（拜登新任命的美國FDA代理主任）珍妮特·武德科克（Janet Woodcock）——一起來到只有10個(gè)雇員的昂科免疫公司。來客在答應(yīng)出錢的同時(shí)，也拋出一個(gè)難題：“吉利德幾千人都累得快趴下了。就憑你們十個(gè)人？” “女王”友善地問。接著是政府的3.56億美元的項(xiàng)目資助意向，也是斯勞伊電話本上的跨國藥企首腦們對(duì)劉陽和昂科的輪番轟炸。在新冠疫苗的開發(fā)上，世界級(jí)藥企默沙東被長期以來的競爭對(duì)手輝瑞甩在了后面；在新冠重癥治療藥物的比拼中，默沙東也不敵擁有瑞德西韋的吉利德，這個(gè)老牌藥企，急需收購一種藥物，來確保自己不至于在新冠疫情中敗北。而只有10人團(tuán)隊(duì)的昂科免疫像其它的小型藥企一樣，無法承擔(dān)藥物開發(fā)的全部費(fèi)用。劉陽和鄭盼的下一個(gè)任務(wù)是“能把CD24Fc送到全世界需要它的人們身上”，而擁有全球藥品銷售渠道的默沙東，正是CD24Fc下一步旅程的理想載體。雙方各有所需，談判極其迅速，談判桌上的所有人都沒有糾纏細(xì)節(jié)，僅三個(gè)月的時(shí)間，2020年11月23日，一筆4.25億美元現(xiàn)金首付的收購交易已完成。CD24Fc更名為MK7110，美國政府將花3億多美元下單購買十萬劑藥品。成立20余年“昂科免疫”更名OncoC4?！癈4是炸藥，希望OncoC4對(duì)所在領(lǐng)域有顛覆性的影響”。劉陽對(duì)八點(diǎn)健聞?wù)f。在彭博社的報(bào)道中，“CD24Fc”的名字像電影《星球大戰(zhàn)》中出現(xiàn)的名字。這款新藥與一個(gè)名叫“CD24”的蛋白分子有關(guān)。研究一個(gè)分子在人體中的作用，是制藥業(yè)的基礎(chǔ)。很可能一個(gè)分子，就具有上億美元的價(jià)值。CD24，是免疫科學(xué)家劉陽過去三十年的研究對(duì)象。80年代初畢業(yè)于武漢大學(xué)生物系的劉陽，在本科階段即選擇了免疫學(xué)這一領(lǐng)域作為學(xué)術(shù)方向。隨后，他在國內(nèi)的研究生生涯，以及澳大利亞和美國的博士、博生后深造，一直未改變方向。2000年，他認(rèn)為科學(xué)家不只做研究，更“應(yīng)該花精力把從自然界學(xué)到的規(guī)律轉(zhuǎn)化為征服自然的工具”。因此，他和鄭盼、管坤良、游明共同創(chuàng)辦了美國昂科免疫，研發(fā)腫瘤與自身免疫疾病的藥物。2009年，劉陽和他的團(tuán)隊(duì)有了一個(gè)重大突破，他們發(fā)現(xiàn)了CD24的重要作用——抑制人體細(xì)胞死亡引起的炎癥反應(yīng)——這在關(guān)鍵時(shí)刻能救命。道理不復(fù)雜，病毒入侵人體細(xì)胞并完成復(fù)制后便將用不著的宿主細(xì)胞殺死。人體會(huì)對(duì)死細(xì)胞釋放的物質(zhì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。當(dāng)炎癥反應(yīng)過重時(shí)，免疫系統(tǒng)不只圍剿病毒，而且會(huì)傷害正常的人體細(xì)胞和組織，對(duì)人體的器官造成損害。以新冠病毒為例，病毒感染者會(huì)有干咳、發(fā)燒、肌肉痛、味覺嗅覺喪失等炎癥癥狀，幸運(yùn)的話，他們會(huì)很快康復(fù)。但那些新冠重癥患者，往往身體會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，肺泡很可能會(huì)形成粘液，患者繼而呼吸困難，需要插管甚至上ECMO，很可能死亡。CD24的作用，就是能抑制組織損傷引起的炎癥反應(yīng)。CD24就像免疫系統(tǒng)在城市中剿殺敵人的指揮官，讓它們只殺入侵者，不傷害平民。2009年，劉陽團(tuán)隊(duì)將CD24分子研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，這也是昂科免疫公司研制CD24Fc新藥的理論基礎(chǔ)。△CD24Fc研發(fā)團(tuán)隊(duì)在公司門前2015年，CD24Fc新藥的一期臨床實(shí)驗(yàn)開始啟動(dòng)。那個(gè)時(shí)刻，沒有人會(huì)預(yù)感到它將在2020年后，被應(yīng)用到一場席卷全球的大瘟疫中。因“細(xì)胞因子異?！睂?dǎo)致的死亡，在SARS、MERS（中東呼吸綜合征）、埃博拉出血熱以及白血病骨髓移植病人群體中廣泛存在。2012年MERS和2015年埃博拉出血熱爆發(fā)時(shí)，劉陽就想在美國開展CD24Fc相關(guān)臨床研究，但MERS和埃博拉并未在美國流行——這意味著沒有足夠多的病患人群，讓他們開展臨床實(shí)驗(yàn)。2015年，他們最終選擇了白血病骨髓移植病人群體進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)，用于GVHD(移植物抗宿主病，用于骨髓移植病人的細(xì)胞因子風(fēng)暴)。臨床試驗(yàn)由鄭盼教授負(fù)責(zé)。鄭盼是劉陽的妻子，她的履歷同樣豐富：在八年制的協(xié)和醫(yī)學(xué)博士畢業(yè)后，她在北京協(xié)和醫(yī)院做內(nèi)科住院醫(yī)，曾任協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科總住院醫(yī)，隨后在耶魯大學(xué)取得哲學(xué)博士學(xué)位，在紐約大學(xué)病理科完成住院醫(yī)訓(xùn)練。在默沙東收購昂科免疫之前，一直是公司的首席醫(yī)學(xué)官。CD24Fc的一期臨床試驗(yàn)早在2015年已經(jīng)完成，主要是藥物作用于人體的安全性測試。用于GVHD的二期臨床試驗(yàn)于2019年底完成。FDA已于2019年底批準(zhǔn)了CD24Fc預(yù)防GVHD的III期臨床試驗(yàn)。鄭盼按部就班地準(zhǔn)備預(yù)防GVHD的III期臨床試驗(yàn)，病人基數(shù)并不多，半年預(yù)計(jì)有50個(gè)病人入組就算不錯(cuò)的進(jìn)度。2020年3月，新冠疫情忽然在美國爆發(fā)。幾乎所有研究急性排斥反應(yīng)（骨髓移植后的移植排斥反應(yīng)）的科學(xué)家們，都敏銳地感覺到新冠重癥肺炎，是一個(gè)可以應(yīng)用“急排藥物”的領(lǐng)域。昂科免疫緊急向FDA申請了CD24Fc在新冠重癥病人中的III期臨床試驗(yàn)。很快，4月8日，CD24Fc項(xiàng)目獲FDA特批進(jìn)入臨床III期，鄭盼帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，開始在新冠重癥病人群體中進(jìn)行隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)。她在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)，使用了一個(gè)務(wù)實(shí)又巧妙的方法：如果按照降低病人死亡率設(shè)計(jì)，需要的病人樣本要超過一千名，但如果按照新冠重癥病人癥狀的改善時(shí)間，病人樣本數(shù)僅需200～300名，“這兩種設(shè)計(jì)，效果是一樣的，新冠重癥患者癥狀改善的時(shí)間越短，死亡率會(huì)越低?！编嵟谓忉?。但后一種設(shè)計(jì)方案所需病人樣本數(shù)，是前一種設(shè)計(jì)方案的20%左右——這將大大縮短III期臨床試驗(yàn)的時(shí)間。隨后又是一個(gè)加速度。4月24日，第一個(gè)新冠重癥病人入組，兩個(gè)月后，入組病人已達(dá)到60余位，已達(dá)總?cè)虢M人數(shù)的25%——這是鄭盼平時(shí)想都不敢想的速度。在III期臨床試驗(yàn)中，他們唯一的焦慮，是在美國新冠疫情2020年6月份的平臺(tái)期。那時(shí)，全美大多數(shù)地區(qū)的新冠病人數(shù)量急劇減少，入組病人也隨之減少。他們所在的馬里蘭州，在5月份的時(shí)候，每天的新冠病人確診人數(shù)大約為700～1000名左右，其中全州住院的病人有1700多名，承擔(dān)III期臨床試驗(yàn)的兩家醫(yī)院可以有100多名住院病人。但到了6月份，每天的全州新發(fā)病人數(shù)下降到只有300名，他們合作醫(yī)院的重癥病人下降到了只有5名。就在他們到處向全美其它地區(qū)的醫(yī)療中心尋求合作，希望增加入組病人時(shí)，III期臨床數(shù)據(jù)、70名入組病人的早期雙盲實(shí)驗(yàn)結(jié)果出爐——給了他們一個(gè)從總體中猜測藥效的機(jī)會(huì)。鄭盼和劉陽驚喜地發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)非常漂亮：用藥14天后，70個(gè)病人中（包括安慰劑的CD24Fc實(shí)驗(yàn)病人的綜合），只有3個(gè)病人死亡，將平均20%的新冠重癥病人死亡率，降低到了4%。和鄭盼合作的馬里蘭地區(qū)的兩所醫(yī)院的醫(yī)生，在中期實(shí)驗(yàn)結(jié)果出來之前，就開心地表示“效果很好”。他們選擇的病人，都是需要呼吸支持的重癥病人。有的病人，在使用藥物后第二天，甚至康復(fù)到可以出院的程度。良好的效果，使臨床醫(yī)生更有動(dòng)力說服病人入組。鄭盼很感謝醫(yī)生們，她清楚，在這種性命攸關(guān)的時(shí)刻，要說服病人參與一個(gè)未知的臨床實(shí)驗(yàn)，全倚賴臨床醫(yī)生?！癓ocal hospital help local company！(本地醫(yī)院幫助本地的公司)”，當(dāng)鄭盼表達(dá)感謝時(shí)，醫(yī)生們總是用這句話回答。但并不是每一種消除細(xì)胞炎癥的反應(yīng)的藥物，在新冠治療上都能達(dá)到同樣的效果。有一個(gè)在改善兒童脊髓移植急排方面療效非常顯著的藥物，它比CD24Fc晚幾個(gè)月進(jìn)行新冠肺炎重癥病人的臨床III期實(shí)驗(yàn)。外界都很看好這款藥物，諾華甚至都已經(jīng)預(yù)付了5000萬美金首付款收購這款藥物，但在12月份臨床III期的中期試驗(yàn)結(jié)果出來后，效果非常不理想，完全失敗。諾華放棄了這場本來箭在弦上的收購。鄭盼并不覺得這是因?yàn)檫\(yùn)氣。在即將開展藥物的臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，他們提出了CD24Fc的4個(gè)理論假說：一、可以抵抗肺部炎癥；二、可以拯救因細(xì)胞因子過高而死亡的T細(xì)胞（T細(xì)胞是清除體內(nèi)病毒的生力軍）；三、降低細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生；四、調(diào)節(jié)凝血機(jī)制，抗血栓。因此CD24Fc對(duì)于人體免疫系統(tǒng)是一個(gè)綜合的調(diào)節(jié)，而不是只針對(duì)一個(gè)方面產(chǎn)生作用。而在這次對(duì)新冠重癥病人救治過程中，多位專家都觀察到，病人體內(nèi)幾乎都產(chǎn)生了CD24Fc針對(duì)的那些癥狀：肺部炎癥、T細(xì)胞減少、細(xì)胞因子風(fēng)暴和血栓形成。商業(yè)上的果實(shí)：從昂科免疫的CD24Fc到默沙東的MK-71102020年12月9日，彭博社將另一個(gè)故事——CD24Fc和昂科免疫的商業(yè)故事細(xì)節(jié)，講得動(dòng)人心弦。“神速行動(dòng)”的負(fù)責(zé)人斯勞伊，確實(shí)神速。9月下旬，在看到CD24Fc實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的兩天后，他的一系列舉動(dòng)已為一項(xiàng)價(jià)值4億多美元的收購埋下了伏筆。9月底，看到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)四天后的他，迅速和團(tuán)隊(duì)成員一起會(huì)見了劉陽和鄭盼團(tuán)隊(duì)。第二天一早，斯勞伊就給數(shù)位制藥巨頭的首席執(zhí)行官和研發(fā)主管發(fā)郵件、打電話。當(dāng)天， 幾位巨頭就找到了劉陽。其中，收到郵件的人包括默沙東的首席免疫學(xué)家佩爾穆特（Perlmutter），他和斯勞伊一樣，為CD24Fc的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)感到震驚。斯勞伊認(rèn)為CD24Fc將成為新冠肺炎治療的新標(biāo)桿。佩爾穆特說這些數(shù)據(jù)給人“月亮上跳舞的感覺”。佩爾穆特迅速聯(lián)系了劉陽。巧合的是，他和劉陽是舊識(shí)，兩人在90年代末有過交集，當(dāng)時(shí)佩爾穆特是華盛頓大學(xué)免疫學(xué)系主任，曾邀請劉陽演講。他們因?yàn)镃D24Fc再次相遇時(shí)，兩人不約而同的表現(xiàn)出了一種默契。劉陽最想做的就是自己將CD24Fc推向市場，但從7月份開始，新冠疫情全球爆發(fā)高峰再次到來，他和鄭盼轉(zhuǎn)變了思維：讓一個(gè)有成熟的銷售渠道的公司推廣這款藥物，會(huì)讓更多需要它的人得到它。劉陽和佩爾穆特達(dá)成共識(shí)，盡快完成合作，不糾纏細(xì)節(jié)。11月23日，默沙東以4.25億美元首付現(xiàn)金收購昂科免疫的信息，一度引起美國華人醫(yī)藥圈的震動(dòng)。這是一個(gè)不錯(cuò)的價(jià)格，在華人創(chuàng)辦的被收購公司中，它應(yīng)該算首付數(shù)額最大的項(xiàng)目。對(duì)研究CD24Fc近20年的劉陽鄭盼夫婦來說，這是他們20年工作的回報(bào)。在過去的歲月中，他們一直沿襲科學(xué)家的生活方式。研究團(tuán)隊(duì)只有10個(gè)人，項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)主要靠政府支持，只有幾個(gè)比較穩(wěn)定的投資人——不指望很快能從他們的項(xiàng)目中得到回報(bào)。當(dāng)科研需要更多投入時(shí)，劉陽也曾密集地見過投資人，很多時(shí)候，當(dāng)他興致勃勃地講完幾個(gè)他們認(rèn)為在理論上很堅(jiān)固的假說時(shí)，投資人們幾乎都會(huì)拋給他一個(gè)同樣的問題：如果那么好的話，那怎么別人不做，就你一個(gè)做？這個(gè)邏輯正確但又說不出哪里別扭的問題，劉陽總這樣回答：“別人做了， 就用不著我了?！?/span>11月23日，昂科免疫的名字已不復(fù)存在，被默沙東全資收購后，公司改名為“OncoC4”，CD24Fc也更名為MK-7110。默沙東將主導(dǎo)未來CD24FC的臨床試驗(yàn)、上市申報(bào)和銷售，劉陽和鄭盼會(huì)幫助默沙東繼續(xù)完成CD24Fc的后續(xù)工作。此外，美國昂科免疫股東和廣州昂科也將繼續(xù)享有里程碑付款和全球銷售分成。這次收購，在短短的一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，就在商業(yè)上完成了閉環(huán)。新冠疫情，不經(jīng)意間成為了科研和商業(yè)的催化劑。短短幾個(gè)月內(nèi)，CD24Fc成為世人關(guān)注的分子，但對(duì)劉陽和鄭盼來說，這一切都已成為歷史。他們現(xiàn)在又啟動(dòng)了關(guān)于癌癥治療的新項(xiàng)目。又是一場新的戰(zhàn)役。他們清楚，科學(xué)是一場充滿必然和偶然性的神奇旅行。在何時(shí)、何處能開出花朵、結(jié)出果實(shí)，更像是一場冒險(xiǎn)、充滿不確定。
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