從I期到上市，臨床研究的成功率不到10%，其中腫瘤藥的成功率更低，腦癌領(lǐng)域僅2.4%，胰腺癌僅5%，失敗率最低的肺癌僅能達(dá)到10%。
根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床I、II、III期的成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%。有文獻(xiàn)對失敗案例進(jìn)行了多方面分析，發(fā)現(xiàn)臨床I期失敗最多的原因是安全性，因有效性失敗的比例不足9%（14/157）；到臨床II期，失敗最多的原因是有效性，比例達(dá)35%（31/89）；而到了臨床III期，有效性作為最主要的失敗原因，占比高達(dá)55%。Fierce Biotech總結(jié)了2020年十大失敗的臨床試驗(yàn)，幾乎全部都進(jìn)行到了臨床III期。其中不乏明星公司的明星產(chǎn)品，譬如羅氏寄予厚望的PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗），阿斯利康耗費(fèi)4.43億美元收購而來的混合型血脂異常新藥Epanova等均逃不過研發(fā)會失敗的命運(yùn)，即便是到了III期。而對于創(chuàng)業(yè)公司更是致命一擊，他們可能需要裁掉一半的員工才能活下來。2019年3月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了羅氏PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗）用于PD-L1陽性無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者的初始治療。這是全球第一個(gè)獲批用于乳腺癌的癌癥免疫療法。資料顯示，三陰性乳腺癌占所有乳腺癌病例的12%，是目前乳腺癌中具有較強(qiáng)侵襲性的類型，尚沒有理想的治療方式。4月發(fā)布的《2020年CSCO乳腺癌指南》對三陰乳腺癌一線治療的3級推薦為：阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇。這一聯(lián)合療法在去年獲得FDA有條件通過用于治療新診斷出的TNBC患者。然而在2020年9月，羅氏“T藥+白蛋白紫杉醇”一線治療TNBC的III期IMpassion131臨床研究宣布失敗，并警告醫(yī)生不要在臨床中使用。基于最新試驗(yàn)的失敗，F(xiàn)DA表示將審查試驗(yàn)結(jié)果，并在隨后發(fā)布關(guān)于Tecentriq處方信息的修改。這也可能會抑制Tecentriq的增長，不過阿替利珠單抗也被批準(zhǔn)用于治療膀胱癌和肺癌。財(cái)報(bào)顯示，該藥2020年Q1銷售額為6.44億瑞士法郎（約合7.28億美元），增長了99%，成為羅氏新三駕馬車之一。阿替利珠單抗也在去年初獲NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌，這是阿替利珠單抗在中國獲批的第一個(gè)適應(yīng)證，并參與了2020年醫(yī)保談判，但并未進(jìn)醫(yī)保。隨著抗淀粉樣蛋白藥物在阿爾茨海默病中未能取得任何進(jìn)展，靶向tau蛋白已成為癡呆癥藥物研發(fā)人員的新焦點(diǎn)。然而2020年9月，羅氏及其合作伙伴AC Immune的抗tau抗體藥物semorinemab在II期臨床實(shí)驗(yàn)中遭受挫折。與安慰劑相比，semorinemab未達(dá)到減少臨床癡呆癥評定量表總和框得分下降的主要功效終點(diǎn)。同時(shí)在500名受試者試驗(yàn)中，它還錯過了兩個(gè)次要終點(diǎn)，即認(rèn)知活動和日常生活活動，這使其他tau藥物開發(fā)商（包括艾伯維，渤健和禮來）大吃一驚。Tau蛋白是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，它已經(jīng)成為治療阿爾茨海默氏癥的藥物靶點(diǎn)。TauRx是這一領(lǐng)域的先驅(qū)，其II/III期試驗(yàn)的tau聚集抑制劑LMTX將于2021年產(chǎn)生結(jié)果，盡管該藥物在2016年的一項(xiàng)早期研究中作為Aricept（已上市的阿爾茲海默病藥物）治療的附加藥物也失敗了。艾伯維的候選藥物ABBV-8E12和Biogen的候選藥物BIIB092處于II期研究，而禮來的aci-3024也處于I期研究。羅氏還有一項(xiàng)名為LAURIET的研究，用于治療中度AD患者，預(yù)計(jì)將于2022年公布結(jié)果。除此之外，去年7月羅氏與比利時(shí)聯(lián)合制藥達(dá)成一項(xiàng)1.2億美元的前期協(xié)議，將另一種tau藥物納入其研發(fā)計(jì)劃，總金額高達(dá)20億美元。如果semorinemab被證明是一種失敗的藥物，這將為羅氏提供一個(gè)備選方案。目前，唯一用于自閉癥（ASD）的藥物是抗精神病藥，專門用于緩解患者的煩躁情緒，但其副作用較大。據(jù)Fierce Biotech報(bào)道，在羅氏2020年第一季度財(cái)報(bào)中，兩個(gè)III期臨床藥物宣布終止，其中就包括Balovaptan，這意味著針對自閉癥核心障礙的唯一一個(gè)進(jìn)入III期臨床的藥物宣布終止。原因是羅氏評估了它的II期臨床結(jié)果，認(rèn)為沒有足夠的有效性數(shù)據(jù)，來支持繼續(xù)III期臨床試驗(yàn)。這是一種極具潛力的自閉癥譜系障礙療法。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，大約每59名兒童中就有1人被確診為自閉癥譜系障礙患者。2018年1月，羅氏宣布開發(fā)的自閉癥新藥Balovaptan 獲得美國FDA的突破性療法認(rèn)定，這是一種選擇性抑制vasopressin-1a（后葉加壓素）受體的藥物，可調(diào)節(jié)ASD患者關(guān)鍵社會行為。目前，羅氏將注意力集中在一種GABAAα5受體的小分子藥物G7816，它可在影響ASD的關(guān)鍵大腦區(qū)域表達(dá)。去年7月，諾華宣布與Sangamo公司達(dá)成一項(xiàng)金額高達(dá)7.95億美元的合作，合作的方向是三個(gè)神經(jīng)發(fā)育性疾病，包括自閉癥譜系障礙（ASD）和其它神經(jīng)發(fā)育障礙。2020年1月，阿斯利康決定放棄曾經(jīng)寄予重磅炸彈厚望的Epanova的III期研究，不再將其作為他汀類藥物的補(bǔ)充，以降低混合血脂異?；颊叩男难茱L(fēng)險(xiǎn)。原因是AZ認(rèn)為Epanova不太可能降低混合型血脂異?；颊叩男难茱L(fēng)險(xiǎn)。這意味著這項(xiàng)在全球22個(gè)國家、675個(gè)研究中心開展，共涉及13086例混合型血脂異常且心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者的研究正式終止。在宣布放棄研究后，阿斯利康表示將重新評估Epanova當(dāng)前5.33億美元的無形資產(chǎn)價(jià)值，預(yù)計(jì)減值1億美元。據(jù)悉Epanova是阿斯利康通過2013年對Omthera制藥公司的收購獲得，目的是擴(kuò)大其心血管藥物業(yè)務(wù)，彼時(shí)旗下他汀類藥物Crestor（瑞舒伐他汀）非常暢銷，也沒有仿制藥競爭壓力。終止臨床的同一年12月，阿斯利康宣布以3.2億美元的預(yù)付款將瑞舒伐他汀及相關(guān)藥物在除西班牙和英國以外30多個(gè)歐洲國家的權(quán)利出售給Grünenthal公司。未來，阿斯利康還可能收取高達(dá)3000萬美元的里程碑付款。該項(xiàng)交易預(yù)計(jì)會在2021年第一季度完成，目的是聚焦腫瘤領(lǐng)域。適應(yīng)證：杜興氏肌營養(yǎng)不良癥2020年，針對肌肉萎縮癥杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）開發(fā)藥物的公司中，不止有一家處于晚期階段的公司感到失望，但對Catabasis的edasalonexent的消亡感覺尤其強(qiáng)烈。在宣布即將停止DMD藥物edasalonexent的相關(guān)開發(fā)活動后，Catabasis公司股價(jià)暴跌了近60%。自2011年以來，該藥物已被標(biāo)榜為DMD患者的治療藥物，而不考慮其疾病背后的突變。然而在2017年的中期試驗(yàn)中，edasalonexent未能轉(zhuǎn)移藥物，已經(jīng)顯示出了潛力的高風(fēng)險(xiǎn)，但在III期PolarisDMD研究中，緩解療法仍繼續(xù)推進(jìn)，只是錯過了其主要和次要目標(biāo)，最后不得不放棄。目前針對DMD有三種潛在的基因療法正在臨床發(fā)展中。輝瑞的PF-06939926、Sarepta Therapeutics/羅氏的候選SRP-9001和Solid Biosciences的SGT-001都有來自人體試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，前兩項(xiàng)將在今年進(jìn)入后期測試。Solid的項(xiàng)目曾因臨床擱置而擱置，但現(xiàn)在已經(jīng)獲準(zhǔn)重新開始研究。與此同時(shí)，禮來公司最近通過與Precision Biosciences的合作入局，安斯泰來準(zhǔn)備在2020年底之前開始其ASP-0367療法的臨床測試。2020年2月3日，美國國立衛(wèi)生研究院宣布停止一項(xiàng)HIV疫苗功效研究。這意味著迄今為止唯一顯示出對艾滋病毒有保護(hù)作用的疫苗方案失敗了。在這項(xiàng)涵蓋約5400名18-35歲受試者的2b /?III期臨床試驗(yàn)中，疫苗并沒有表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的效果。在疫苗組中，出現(xiàn)了129例感染，而在安慰劑組中為123例。兩組的年感染率均達(dá)到4％。這項(xiàng)研究包括兩種實(shí)驗(yàn)疫苗：由Sanofi Pasteur提供的一種基于金絲雀痘病毒的疫苗以及由GSK提供的帶有佐劑的兩組分gp120蛋白亞基疫苗。2020年，在治療COVID-19的一系列失敗案例中，最具有爭議性的便是羥氯喹。之所以脫穎而出，完全由于美國前任總統(tǒng)Donald Trump將其視為“神藥”，并將該藥稱為“醫(yī)藥史上最大的改變游戲規(guī)則的藥物”。4月，F(xiàn)DA官網(wǎng)對羥氯喹發(fā)布警告，劇情開始反轉(zhuǎn)。FDA稱，使用這種藥物治療COVID-19患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，禁止非住院患者使用，尤其是不應(yīng)和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥阿奇霉素等聯(lián)合使用。后期，美國疾病控制與預(yù)防中心也從官網(wǎng)上刪除了氯喹/羥氯喹用藥指南。近日《柳葉刀》發(fā)表的一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在一項(xiàng) 30,000例患者的研究中，羥氯喹的使用與COVID-19死亡率之間沒有聯(lián)系，這無疑是板上釘釘。2020年12月，賽諾菲和GSK的COVID-19疫苗未能在50歲以上的人群中觸發(fā)所需的免疫反應(yīng)，從而迫使其重新考慮抗原配方。該候選疫苗使用了與賽諾菲的一款獲批季節(jié)性流感疫苗相同的重組蛋白疫苗技術(shù)，以及葛蘭素史克已經(jīng)得到驗(yàn)證的大流行疫苗佐劑技術(shù)。預(yù)計(jì)這次挫折，會將該疫苗的供應(yīng)時(shí)間從2021年中推遲到明年第四季度。這兩家公司先前表示，預(yù)計(jì)到2021年將能提供10億劑，全球需求將在一段時(shí)間內(nèi)超過供應(yīng)。包括歐盟委員會獲得多達(dá)3億劑疫苗。美國已初步簽署了1億劑的協(xié)議，另外還可以再購買5億劑。英國已經(jīng)安排了6000萬劑的交易，加拿大已經(jīng)訂購了7200萬劑。如今看來，均難以實(shí)現(xiàn)。總體而言，除了賽諾菲和GSK疫苗的推遲，還有默沙東放棄開發(fā)新冠疫苗轉(zhuǎn)向新冠藥物的開發(fā)，阿斯利康腺病毒AZD1222疫苗遭受質(zhì)疑，都說明疫苗研發(fā)的不易。2020年9月，Ironwood宣布旗下IW-3718難治性胃食管反流疾?。℅ERD）的III期試驗(yàn)失敗。該產(chǎn)品一度被認(rèn)為有潛力沖擊年產(chǎn)值20億美元的重磅炸彈。有跡象表明，IW-3718在第二階段試驗(yàn)中未能達(dá)到其主要目標(biāo)后可能會出現(xiàn)問題，但無論如何，Ironwood都堅(jiān)持這樣做。最終，該公司花費(fèi)了超過1000萬美元取消了整個(gè)計(jì)劃，包括第II期、III期試驗(yàn)，并裁員了約三分之一的員工，以期在2021年第一季度之前從成本中節(jié)省約9500萬美元。2020年7月，Genfit的elafibranor在resolv - it臨床III期研究中再次證明了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）對藥物開發(fā)商的挑戰(zhàn)是多么艱難。該研究報(bào)告稱，Genfit的elafibranor無法改善患者的預(yù)后。Genfit表示，繼續(xù)這項(xiàng)試驗(yàn)所需的投資是不合理的，因?yàn)閿?shù)據(jù)不太可能支持PPAR alpha/delta激動劑在美國和歐洲注冊作為脂肪肝疾病的治療。與安慰劑相比，Elafibranor未能達(dá)到其主要終點(diǎn)——在不惡化纖維化瘢痕的情況下解決NASH——也未能達(dá)到其次要目標(biāo)，這是該藥物的一個(gè)全面失敗。由此該公司股價(jià)下跌超過70%，并一直萎靡不振。這一失敗的后果表明，試驗(yàn)中的失誤對一家公司來說可能是多么嚴(yán)重。為了節(jié)省現(xiàn)金，Genfit裁減了40%的員工，希望到2022年將其燒錢率降低一半。
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