從I期到上市，臨床研究的成功率不到10%，其中腫瘤藥的成功率更低，腦癌領域僅2.4%，胰腺癌僅5%，失敗率最低的肺癌僅能達到10%。
根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，臨床I、II、III期的成功率分別為63.2%、30.7%和58.1%。有文獻對失敗案例進行了多方面分析，發(fā)現(xiàn)臨床I期失敗最多的原因是安全性，因有效性失敗的比例不足9%（14/157）；到臨床II期，失敗最多的原因是有效性，比例達35%（31/89）；而到了臨床III期，有效性作為最主要的失敗原因，占比高達55%。Fierce Biotech總結了2020年十大失敗的臨床試驗，幾乎全部都進行到了臨床III期。其中不乏明星公司的明星產(chǎn)品，譬如羅氏寄予厚望的PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗），阿斯利康耗費4.43億美元收購而來的混合型血脂異常新藥Epanova等均逃不過研發(fā)會失敗的命運，即便是到了III期。而對于創(chuàng)業(yè)公司更是致命一擊，他們可能需要裁掉一半的員工才能活下來。2019年3月，F(xiàn)DA正式批準了羅氏PD-L1單抗Tecentriq（阿替利珠單抗）用于PD-L1陽性無法切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者的初始治療。這是全球第一個獲批用于乳腺癌的癌癥免疫療法。資料顯示，三陰性乳腺癌占所有乳腺癌病例的12%，是目前乳腺癌中具有較強侵襲性的類型，尚沒有理想的治療方式。4月發(fā)布的《2020年CSCO乳腺癌指南》對三陰乳腺癌一線治療的3級推薦為：阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇。這一聯(lián)合療法在去年獲得FDA有條件通過用于治療新診斷出的TNBC患者。然而在2020年9月，羅氏“T藥+白蛋白紫杉醇”一線治療TNBC的III期IMpassion131臨床研究宣布失敗，并警告醫(yī)生不要在臨床中使用?；谧钚略囼灥氖?，F(xiàn)DA表示將審查試驗結果，并在隨后發(fā)布關于Tecentriq處方信息的修改。這也可能會抑制Tecentriq的增長，不過阿替利珠單抗也被批準用于治療膀胱癌和肺癌。財報顯示，該藥2020年Q1銷售額為6.44億瑞士法郎（約合7.28億美元），增長了99%，成為羅氏新三駕馬車之一。阿替利珠單抗也在去年初獲NMPA批準聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細胞肺癌，這是阿替利珠單抗在中國獲批的第一個適應證，并參與了2020年醫(yī)保談判，但并未進醫(yī)保。隨著抗淀粉樣蛋白藥物在阿爾茨海默病中未能取得任何進展，靶向tau蛋白已成為癡呆癥藥物研發(fā)人員的新焦點。然而2020年9月，羅氏及其合作伙伴AC Immune的抗tau抗體藥物semorinemab在II期臨床實驗中遭受挫折。與安慰劑相比，semorinemab未達到減少臨床癡呆癥評定量表總和框得分下降的主要功效終點。同時在500名受試者試驗中，它還錯過了兩個次要終點，即認知活動和日常生活活動，這使其他tau藥物開發(fā)商（包括艾伯維，渤健和禮來）大吃一驚。Tau蛋白是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白質，它已經(jīng)成為治療阿爾茨海默氏癥的藥物靶點。TauRx是這一領域的先驅，其II/III期試驗的tau聚集抑制劑LMTX將于2021年產(chǎn)生結果，盡管該藥物在2016年的一項早期研究中作為Aricept（已上市的阿爾茲海默病藥物）治療的附加藥物也失敗了。艾伯維的候選藥物ABBV-8E12和Biogen的候選藥物BIIB092處于II期研究，而禮來的aci-3024也處于I期研究。羅氏還有一項名為LAURIET的研究，用于治療中度AD患者，預計將于2022年公布結果。除此之外，去年7月羅氏與比利時聯(lián)合制藥達成一項1.2億美元的前期協(xié)議，將另一種tau藥物納入其研發(fā)計劃，總金額高達20億美元。如果semorinemab被證明是一種失敗的藥物，這將為羅氏提供一個備選方案。目前，唯一用于自閉癥（ASD）的藥物是抗精神病藥，專門用于緩解患者的煩躁情緒，但其副作用較大。據(jù)Fierce Biotech報道，在羅氏2020年第一季度財報中，兩個III期臨床藥物宣布終止，其中就包括Balovaptan，這意味著針對自閉癥核心障礙的唯一一個進入III期臨床的藥物宣布終止。原因是羅氏評估了它的II期臨床結果，認為沒有足夠的有效性數(shù)據(jù)，來支持繼續(xù)III期臨床試驗。這是一種極具潛力的自閉癥譜系障礙療法。根據(jù)美國疾病控制與預防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，大約每59名兒童中就有1人被確診為自閉癥譜系障礙患者。2018年1月，羅氏宣布開發(fā)的自閉癥新藥Balovaptan 獲得美國FDA的突破性療法認定，這是一種選擇性抑制vasopressin-1a（后葉加壓素）受體的藥物，可調(diào)節(jié)ASD患者關鍵社會行為。目前，羅氏將注意力集中在一種GABAAα5受體的小分子藥物G7816，它可在影響ASD的關鍵大腦區(qū)域表達。去年7月，諾華宣布與Sangamo公司達成一項金額高達7.95億美元的合作，合作的方向是三個神經(jīng)發(fā)育性疾病，包括自閉癥譜系障礙（ASD）和其它神經(jīng)發(fā)育障礙。2020年1月，阿斯利康決定放棄曾經(jīng)寄予重磅炸彈厚望的Epanova的III期研究，不再將其作為他汀類藥物的補充，以降低混合血脂異?；颊叩男难茱L險。原因是AZ認為Epanova不太可能降低混合型血脂異?；颊叩男难茱L險。這意味著這項在全球22個國家、675個研究中心開展，共涉及13086例混合型血脂異常且心血管風險較高的患者的研究正式終止。在宣布放棄研究后，阿斯利康表示將重新評估Epanova當前5.33億美元的無形資產(chǎn)價值，預計減值1億美元。據(jù)悉Epanova是阿斯利康通過2013年對Omthera制藥公司的收購獲得，目的是擴大其心血管藥物業(yè)務，彼時旗下他汀類藥物Crestor（瑞舒伐他?。┓浅充N，也沒有仿制藥競爭壓力。終止臨床的同一年12月，阿斯利康宣布以3.2億美元的預付款將瑞舒伐他汀及相關藥物在除西班牙和英國以外30多個歐洲國家的權利出售給Grünenthal公司。未來，阿斯利康還可能收取高達3000萬美元的里程碑付款。該項交易預計會在2021年第一季度完成，目的是聚焦腫瘤領域。2020年，針對肌肉萎縮癥杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）開發(fā)藥物的公司中，不止有一家處于晚期階段的公司感到失望，但對Catabasis的edasalonexent的消亡感覺尤其強烈。在宣布即將停止DMD藥物edasalonexent的相關開發(fā)活動后，Catabasis公司股價暴跌了近60%。自2011年以來，該藥物已被標榜為DMD患者的治療藥物，而不考慮其疾病背后的突變。然而在2017年的中期試驗中，edasalonexent未能轉移藥物，已經(jīng)顯示出了潛力的高風險，但在III期PolarisDMD研究中，緩解療法仍繼續(xù)推進，只是錯過了其主要和次要目標，最后不得不放棄。目前針對DMD有三種潛在的基因療法正在臨床發(fā)展中。輝瑞的PF-06939926、Sarepta Therapeutics/羅氏的候選SRP-9001和Solid Biosciences的SGT-001都有來自人體試驗的初步數(shù)據(jù)，前兩項將在今年進入后期測試。Solid的項目曾因臨床擱置而擱置，但現(xiàn)在已經(jīng)獲準重新開始研究。與此同時，禮來公司最近通過與Precision Biosciences的合作入局，安斯泰來準備在2020年底之前開始其ASP-0367療法的臨床測試。2020年2月3日，美國國立衛(wèi)生研究院宣布停止一項HIV疫苗功效研究。這意味著迄今為止唯一顯示出對艾滋病毒有保護作用的疫苗方案失敗了。在這項涵蓋約5400名18-35歲受試者的2b /?III期臨床試驗中，疫苗并沒有表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的效果。在疫苗組中，出現(xiàn)了129例感染，而在安慰劑組中為123例。兩組的年感染率均達到4％。這項研究包括兩種實驗疫苗：由Sanofi Pasteur提供的一種基于金絲雀痘病毒的疫苗以及由GSK提供的帶有佐劑的兩組分gp120蛋白亞基疫苗。2020年，在治療COVID-19的一系列失敗案例中，最具有爭議性的便是羥氯喹。之所以脫穎而出，完全由于美國前任總統(tǒng)Donald Trump將其視為“神藥”，并將該藥稱為“醫(yī)藥史上最大的改變游戲規(guī)則的藥物”。4月，F(xiàn)DA官網(wǎng)對羥氯喹發(fā)布警告，劇情開始反轉。FDA稱，使用這種藥物治療COVID-19患者可能出現(xiàn)嚴重心律失常，禁止非住院患者使用，尤其是不應和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥阿奇霉素等聯(lián)合使用。后期，美國疾病控制與預防中心也從官網(wǎng)上刪除了氯喹/羥氯喹用藥指南。近日《柳葉刀》發(fā)表的一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在一項 30,000例患者的研究中，羥氯喹的使用與COVID-19死亡率之間沒有聯(lián)系，這無疑是板上釘釘。2020年12月，賽諾菲和GSK的COVID-19疫苗未能在50歲以上的人群中觸發(fā)所需的免疫反應，從而迫使其重新考慮抗原配方。該候選疫苗使用了與賽諾菲的一款獲批季節(jié)性流感疫苗相同的重組蛋白疫苗技術，以及葛蘭素史克已經(jīng)得到驗證的大流行疫苗佐劑技術。預計這次挫折，會將該疫苗的供應時間從2021年中推遲到明年第四季度。這兩家公司先前表示，預計到2021年將能提供10億劑，全球需求將在一段時間內(nèi)超過供應。包括歐盟委員會獲得多達3億劑疫苗。美國已初步簽署了1億劑的協(xié)議，另外還可以再購買5億劑。英國已經(jīng)安排了6000萬劑的交易，加拿大已經(jīng)訂購了7200萬劑。如今看來，均難以實現(xiàn)。總體而言，除了賽諾菲和GSK疫苗的推遲，還有默沙東放棄開發(fā)新冠疫苗轉向新冠藥物的開發(fā)，阿斯利康腺病毒AZD1222疫苗遭受質疑，都說明疫苗研發(fā)的不易。2020年9月，Ironwood宣布旗下IW-3718難治性胃食管反流疾病（GERD）的III期試驗失敗。該產(chǎn)品一度被認為有潛力沖擊年產(chǎn)值20億美元的重磅炸彈。有跡象表明，IW-3718在第二階段試驗中未能達到其主要目標后可能會出現(xiàn)問題，但無論如何，Ironwood都堅持這樣做。最終，該公司花費了超過1000萬美元取消了整個計劃，包括第II期、III期試驗，并裁員了約三分之一的員工，以期在2021年第一季度之前從成本中節(jié)省約9500萬美元。2020年7月，Genfit的elafibranor在resolv - it臨床III期研究中再次證明了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）對藥物開發(fā)商的挑戰(zhàn)是多么艱難。該研究報告稱，Genfit的elafibranor無法改善患者的預后。Genfit表示，繼續(xù)這項試驗所需的投資是不合理的，因為數(shù)據(jù)不太可能支持PPAR alpha/delta激動劑在美國和歐洲注冊作為脂肪肝疾病的治療。與安慰劑相比，Elafibranor未能達到其主要終點——在不惡化纖維化瘢痕的情況下解決NASH——也未能達到其次要目標，這是該藥物的一個全面失敗。由此該公司股價下跌超過70%，并一直萎靡不振。這一失敗的后果表明，試驗中的失誤對一家公司來說可能是多么嚴重。為了節(jié)省現(xiàn)金，Genfit裁減了40%的員工，希望到2022年將其燒錢率降低一半。
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