3月已經(jīng)結(jié)束，信達(dá)生物、君實生物、百濟(jì)神州等代表著中國頭部創(chuàng)新能力的創(chuàng)新藥企紛紛公布了上一年度業(yè)績。信達(dá)PD-1進(jìn)入醫(yī)保后賣了22.9億元，百濟(jì)神州PD-1上市首年銷售額10.55億元……隨著國內(nèi)頭部Biotech們的首個產(chǎn)品上市銷售，銷售團(tuán)隊、生產(chǎn)線等配套能力的建設(shè)也接踵而至，頭部Biotech正在邁向Biopharma。
那么，從年報來看，他們的發(fā)展?fàn)顩r如何？各企業(yè)的長板在哪？更深一層次，中國創(chuàng)新藥將往何處發(fā)展？E藥經(jīng)理人根據(jù)2020年中國醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)100強(qiáng)（以下簡稱“創(chuàng)新100”）名單，從第一梯級的企業(yè)中篩選出了百濟(jì)神州、信達(dá)、君實、再鼎、和黃醫(yī)藥、基石以及微芯生物等7家已經(jīng)公布年報的創(chuàng)新藥企，試圖從中找到答案。
總體來看，7家企業(yè)2020年營收最高的信達(dá)生物38.43億元，但銷售費用和研發(fā)投入最高的則是百濟(jì)神州，分別為6億美元（約合39.43億元）、12.95億美元（約合85.11億元）。對比三家上市PD-1產(chǎn)品的企業(yè)，不難發(fā)現(xiàn)，PD-1占據(jù)了三家企業(yè)的主要收入來源。
2020年信達(dá)生物總營收38.43億元，包括23.67億元的產(chǎn)品銷售收入以及14.76億元的授權(quán)收入。具體產(chǎn)品的收入，信達(dá)生物只公布了PD-1信迪利單抗的銷售額22.89億元，較上一年增長125.4%，占據(jù)產(chǎn)品收入的96.7%，占總營收的59.6%，可以看出，作為2019年醫(yī)保談判唯一進(jìn)入的PD-1產(chǎn)品，進(jìn)入醫(yī)保目錄的影響之大。2020年，信達(dá)生物還相繼上市了貝伐珠單抗、阿達(dá)木單抗以及利妥昔單抗三款生物類似藥，三款產(chǎn)品銷售總額不足一億元。在研發(fā)投入上，信達(dá)生物2020年也持續(xù)增長，研發(fā)開支18.52億元，較上一年同比增長43%。相較于信達(dá)生物，百濟(jì)神州和君實PD-1產(chǎn)品的銷售額都在10億元左右。百濟(jì)神州2020年財報顯示，全年總營收3.09億美元（約合20.3億元），其中10.55億元來自PD-1替雷利珠單抗，2.7億元來自澤布替尼在美國的銷售額，兩款產(chǎn)品都是首年上市，兩款自研產(chǎn)品的收入約占產(chǎn)品總收入的65.27%，其余將近40%的產(chǎn)品收入一部分來自于收購新基在中國的商業(yè)化團(tuán)隊所獲得的來那度胺、注射用紫杉醇以及注射用阿扎胞苷在中國的商業(yè)化收入，另一部分則來自于從安進(jìn)license in的地舒單抗，2020年底，地舒單抗通過醫(yī)保談判進(jìn)入了醫(yī)保目錄。在研發(fā)費用上，百濟(jì)神州再度驚人，12.9億美元（約合59.9億元）再創(chuàng)歷史新高，較上一年增加39.16%。君實生物2020年總營收15.95億元，同比增長105.77%，其中產(chǎn)品收入11.02億元，特瑞普利單抗銷售收入10.03億元，幾乎占據(jù)產(chǎn)品收入的全部。君實生物的研發(fā)投入也同樣高昂，17.78億元較上年同比增長87.93%。值得關(guān)注的是，2020年底進(jìn)行的醫(yī)保談判中，百濟(jì)神州、君實以及恒瑞的PD-1也悉數(shù)進(jìn)入醫(yī)保目錄。至此，4款國產(chǎn)PD-1全部進(jìn)入醫(yī)保后，價格不再重要競爭力，適應(yīng)證與海外商業(yè)化登上舞臺。在適應(yīng)證方面，4家企業(yè)進(jìn)入醫(yī)保目錄的適應(yīng)證分別為：百濟(jì)神州是尿路上皮癌和霍奇金淋巴瘤2個適應(yīng)證；君實是黑色素瘤1個適應(yīng)證；信達(dá)是霍奇金淋巴瘤1個適應(yīng)證；恒瑞是霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、晚期食管鱗癌以及晚期非小細(xì)胞肺癌4個適應(yīng)證。醫(yī)保之外，尿路上皮癌、鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌等也都在各家的在研管線之中，國盛證券統(tǒng)計，截至2021年初，恒瑞醫(yī)藥有15項PD-1的三期臨床，君實生物有13項，百濟(jì)神州有11項，信達(dá)生物有4項。在“出?！狈矫?，君實生物已經(jīng)于海外公司達(dá)成商業(yè)化合作布局了美國與加拿大；百濟(jì)神州與諾華合作布局了美國、加拿大、墨西哥以及歐盟地區(qū)；信達(dá)授予了禮來全球市場的權(quán)益，目前非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證已在美國進(jìn)行至臨床一期；恒瑞則正在自主進(jìn)行包括美國在內(nèi)的全球多中心臨床試驗，又將在韓國的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利授予了一家韓國公司。和黃醫(yī)藥、基石、微芯以及再鼎的業(yè)績模式則各不相同。和黃醫(yī)藥2020年總收入2.28億美元（約合14.98億元），同比上一年增長11.27%，其中產(chǎn)品收入3020萬美元，主要來自于呋喹替尼的授權(quán)與銷售費用。據(jù)悉，呋喹替尼于2018年在中國首次獲批上市，用于三線治療結(jié)直腸癌，并進(jìn)入醫(yī)保目錄。此前禮來擁有在中國商業(yè)化的獨家權(quán)利，并與和黃醫(yī)藥合作在中國推廣該藥物，2020年7月，和黃收回呋喹替尼在中國的所有權(quán)益。2021年1月，和黃醫(yī)藥的第二款產(chǎn)品索凡替尼在國內(nèi)獲批上市，上市后兩個月銷售額約490萬美元。和黃醫(yī)藥2020年研發(fā)費用1.75億美元，較上一年同比增長100%。另一家在納斯達(dá)克上市的再鼎2020年總收入為4900萬美元（約合3.22億元），主要來自于兩款產(chǎn)品的銷售額，分別為尼拉帕利3210萬美元以及愛普頓1640萬美元。2020年再鼎的研發(fā)投入為2.227億美元（約合14.59億元）。基石2020年總收入為10.39億元，全部來自于授權(quán)費用。2021年3月，基石迎來了產(chǎn)品的集中收獲，阿伐替尼和普拉替尼相繼獲批上市。2020年，基石研發(fā)費用14.05億元，較上一年增長了900萬元。微芯生物2020年總收入2.69億元，同比增長55%，其中72%來自于西達(dá)本胺，西達(dá)本胺全年銷售額2.45億元，同比增長20.98%。而微芯生物的研發(fā)支出僅有9200萬元，但銷售費用為1.19億元。年報中還顯示，微芯生物的西格列他鈉片已經(jīng)獲得藥監(jiān)局上市申請受理，預(yù)計2021年獲批上市，但2020年12月，微芯生物將其在國內(nèi)河南、浙江、江蘇等19個省市的商業(yè)化權(quán)利以1億元人民幣的獨家授權(quán)許可費用和不超過 1.2億元的銷售里程金授權(quán)給了海正藥業(yè)，期限10年。產(chǎn)品已經(jīng)上市，營收已經(jīng)實現(xiàn)，頭部Biotech們已逐漸從生物技術(shù)公司轉(zhuǎn)向生物制藥公司。在E藥經(jīng)理人推出的2021中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新年展望會上，興業(yè)證券董事總經(jīng)理、研究院副院長、醫(yī)藥行業(yè)首席分析師徐佳熹博士曾表示，中國醫(yī)藥行業(yè)已逐漸形成Biotech、Biopharma、Big pharma三類公司。一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到銷售上市，需要公司具備在立項、臨床、注冊、準(zhǔn)入、市場、銷售6個方面具備很強(qiáng)的能力，而目前這6大能力主要是Big pharma才具備。所以一家Biotech公司想要成為Biopharma甚至是Big pharma，需要在這6個方面加強(qiáng)。從君實生物的年報中可以看出，該公司正在增強(qiáng)這6個方面的能力。
圖?|君實生物研發(fā)模式（來源：君實生物2020年年度報告）而從上市產(chǎn)品數(shù)量、生產(chǎn)能力和銷售能力來看，各家公司也交出了不同的“答卷”。目前，百濟(jì)神州已有2款自研產(chǎn)品、4款引進(jìn)產(chǎn)品上市。信達(dá)生物繼2018年12月達(dá)伯舒正式獲批后，在2020年迎來3款新藥產(chǎn)品獲批上市，使得信達(dá)生物成為唯一一個在成立九年內(nèi)就有4款抗體生物藥在中國上市的生物制藥公司。基石藥業(yè)、微芯生物、和黃醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥均有2款產(chǎn)品上市，君實生物也迎來了首款上市產(chǎn)品。產(chǎn)能方面，百濟(jì)神州目前已有產(chǎn)能30000升。該公司廣州生物藥生產(chǎn)基地第一階段和第二階段的生產(chǎn)能力為24000升，第三階段預(yù)計另加40000升，預(yù)計到2022年上半年總產(chǎn)能將達(dá)64000升。信達(dá)生物在2020年總產(chǎn)能由5000升擴(kuò)展至24000升。據(jù)信達(dá)生物透露，新的生產(chǎn)工廠（M2基地）竣工后，該公司總產(chǎn)能將擴(kuò)增到60000升。君實生物分別在蘇州和上海擁有2個生產(chǎn)基地。其中，蘇州吳江生產(chǎn)基地?fù)碛挟a(chǎn)能3000升；上海臨港生產(chǎn)基地一期項目擁有產(chǎn)能30000升。君實生物也表示，會根據(jù)目前在研產(chǎn)品管線的研發(fā)進(jìn)度，進(jìn)一步擴(kuò)展其產(chǎn)能。據(jù)再鼎醫(yī)藥官網(wǎng)介紹，目前再鼎醫(yī)藥在蘇州擁有用于小分子口服固體制劑和大分子中試生產(chǎn)的兩座工廠。小分子工廠每年可生產(chǎn)硬膠囊劑約2000萬粒，片劑約5000萬片。大分子工廠用于生產(chǎn)生物制劑臨床試驗報批產(chǎn)品及材料，生產(chǎn)面積4200平方米，采用GE Flexfactory一次性生產(chǎn)線。微芯生物在成都建立了生產(chǎn)基地。其中，一期西格列他鈉車間已竣工驗收；二期西奧羅尼車間已完成廠房、生產(chǎn)及輔助設(shè)施工程建設(shè)；三期包括腫瘤和非腫瘤針劑車間以及腫瘤和非腫瘤抗體藥生產(chǎn)車間項目已啟動。和黃醫(yī)藥的蘇州工廠更新了索凡替尼的藥品生產(chǎn)許可證，并耗資1.3億美元（約8.5億元）在上海建立創(chuàng)新藥生產(chǎn)基地，預(yù)期該生產(chǎn)基地的小分子藥品產(chǎn)能可達(dá)現(xiàn)有蘇州生產(chǎn)基地的五倍。此外，和黃醫(yī)藥還計劃在未來于上海生產(chǎn)基地建立規(guī)?；纳镏苿┥a(chǎn)能力。基石藥業(yè)在2020年全年業(yè)績報告中未披露其產(chǎn)能。銷售布局方面，各家公司也出現(xiàn)了較大的差異。其中，百濟(jì)神州2020年銷售成本為7066萬美元（約4.66億元），銷售、一般及行政管理費用為6.0018億美元（約39.4億元）。對于銷售、一般及行政管理費用的增加原因，百濟(jì)神州表示，主要歸因于員工人數(shù)的增加，部分歸因于商業(yè)團(tuán)隊規(guī)模的擴(kuò)大、專業(yè)服務(wù)費的提高和包括銷售和市場營銷、市場準(zhǔn)入研究和促銷活動在內(nèi)的外部商業(yè)費用的增加。信達(dá)生物2020年銷售及市場推廣費用達(dá)13.4億元，銷售及市場推廣團(tuán)隊由2019年年底的688人增加到2020年年底的1284人。君實生物的商業(yè)化團(tuán)隊超過900人，主要負(fù)責(zé)特瑞普利單抗及其他在研藥品的商業(yè)化。該公司營銷團(tuán)隊由市場部、銷售部、渠道及準(zhǔn)入部、產(chǎn)品醫(yī)學(xué)事務(wù)部和運營部等5個團(tuán)隊組成，產(chǎn)品滲透范圍擴(kuò)增至約300個城市的約1500家醫(yī)院和1100多家藥房。再鼎醫(yī)藥2020年的銷售及管理費用為1.113億美元（約7.3億元），相比2019年的7020萬美元（約4.6億元）有大幅增長。對于銷售及管理費用增加的原因，再鼎醫(yī)藥表示，主要由于新增商業(yè)化團(tuán)隊工資及工資相關(guān)開支和再鼎醫(yī)藥持續(xù)在中國擴(kuò)展其商業(yè)經(jīng)營的相關(guān)成本所致。目前，再鼎醫(yī)藥從事商業(yè)化工作的員工為592人。和黃醫(yī)藥在中國的自有腫瘤藥物商業(yè)化團(tuán)隊已從2019年年底約90人擴(kuò)大至超過420人，覆蓋2300多家腫瘤醫(yī)院和2萬多名腫瘤科醫(yī)生。基石藥業(yè)2020年度銷售開支約為1.42億元。目前，基石藥業(yè)銷售團(tuán)隊約200人，計劃于2021年年底前增加至300人，全面覆蓋4個主要腫瘤學(xué)領(lǐng)域、超過400家醫(yī)院和大約100個城市。微芯生物的銷售則更凸顯“細(xì)節(jié)”。該公司設(shè)立了腫瘤產(chǎn)品事業(yè)部專門負(fù)責(zé)西達(dá)本胺的學(xué)術(shù)推廣和銷售，其中腫瘤產(chǎn)品事業(yè)部下設(shè)銷售部5個大區(qū)。為了西格列他鈉的上市銷售，該公司又專門設(shè)立了代謝病產(chǎn)品事業(yè)部。此外，該公司還成立了產(chǎn)品戰(zhàn)略與商務(wù)拓展部，加速在引進(jìn)品種和自主開發(fā)產(chǎn)品的境外商業(yè)合作方面的布局。綜合來看，這7家公司在三方面均有所布局，而非只注重某一環(huán)節(jié)。03 未來：熱門賽道依舊擁擠，多領(lǐng)域布局成“差異化”已上市的產(chǎn)品決定著公司未來的營收能力，而在研產(chǎn)品則決定著由誰決定未來。對于已上市的產(chǎn)品，多家公司選擇走向國際化和擴(kuò)大適應(yīng)癥。百濟(jì)神州的百悅澤已在全球遞交20多項上市申請，涵蓋40多個國家和地區(qū)。百澤安也在海外市場遞交首項上市申請，進(jìn)一步開啟海外商業(yè)化步伐。百澤安除了已獲批的3項適應(yīng)癥及2項正在審評中的上市申請外，還有10項臨床試驗已進(jìn)入臨床三期，未來將獲得更多適應(yīng)癥批準(zhǔn)。卵巢癌新藥帕米帕利也已在國內(nèi)提交上市申請，可能在2021年上半年獲批。百濟(jì)神州也在年報中表示，預(yù)計到2021年底將擁有至多12款抗腫瘤商業(yè)化產(chǎn)品。從百濟(jì)神州的在研管線來看，其未來挑選的“主戰(zhàn)場”還是在腫瘤領(lǐng)域，并且計劃做的更深更廣。
圖?|?百濟(jì)神州在研管線（來源：百濟(jì)神州官網(wǎng)）適應(yīng)癥方面，百濟(jì)神州布局了白血病、淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、輸卵管癌等多種血液瘤和實體瘤。靶點方面，既覆蓋了PD-1/PD-L1、BTK、PARP1、PARP2、TIGIT等熱門靶點，又涵蓋了BCL-2、OX40、HPK1等不算擁擠的賽道。相比之下，君實生物的在研管線數(shù)量則更多。目前，君實生物產(chǎn)品管線已達(dá)30項在研產(chǎn)品，包括28個創(chuàng)新藥，2個生物類似藥。其覆蓋領(lǐng)域包括腫瘤、代謝疾病、自身免疫疾病、感染類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)五大治療領(lǐng)域，產(chǎn)品類型也從單抗擴(kuò)展至小分子藥物、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙功能融合蛋白、細(xì)胞治療等。
圖?|?君實生物研發(fā)管線進(jìn)展（來源：君實生物2020年度業(yè)績報告）腫瘤領(lǐng)域也是君實生物重點布局方向。腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥方面，對特瑞普利單抗進(jìn)行了鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌等多種適應(yīng)癥的拓展研究；靶點方面，君實生物則重點布局了TIGIT、Trop2、PARP等熱門靶點。除腫瘤領(lǐng)域外，君實生物在代謝疾病、自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域也有布局，感染類疾病領(lǐng)域也成為其布局的新方向。此外，2020年7月，君實生物與Revitope Oncology合作研發(fā)新一代T細(xì)胞嵌合活化腫瘤免疫療法。可以看出，在布局方面君實生物更多的是“求新”。腫瘤領(lǐng)域的火熱凸顯出非腫瘤領(lǐng)域機(jī)會更多。相比于百濟(jì)神州主攻腫瘤領(lǐng)域，信達(dá)生物除了在腫瘤領(lǐng)域方面有所布局外，在非腫瘤管線更“下功夫”，其領(lǐng)域涵蓋自身免疫、新陳代謝、心血管和眼科。
圖?|?信達(dá)生物在研管線（來源：信達(dá)生物2020年業(yè)績報告）目前信達(dá)生物的管線中布局了23款產(chǎn)品，其中4款獲批上市、5款處于注冊或關(guān)鍵臨床階段、14款處于臨床一期或二期不同階段。23款產(chǎn)品涵蓋單克隆抗體、雙抗、小分子、細(xì)胞治療等領(lǐng)域。在IO領(lǐng)域，信達(dá)生物更是布局了CD47、TIGIT、LAG-3等多個熱門靶點。再鼎醫(yī)藥也選擇了在腫瘤、抗感染和自體免疫領(lǐng)域進(jìn)行布局。腫瘤治療領(lǐng)域，再鼎醫(yī)藥同樣在卵巢癌、淋巴瘤、乳腺癌等領(lǐng)域進(jìn)行了布局，其靶點也包含PD-1、PARP 1/2、HER2等熱門賽道。不過，再鼎醫(yī)藥產(chǎn)品類型更加多元化，布局了腫瘤電場治療，是為數(shù)不多的進(jìn)入醫(yī)療器械領(lǐng)域的創(chuàng)新藥公司。
圖?|?再鼎醫(yī)藥在研管線（來源：再鼎醫(yī)藥官網(wǎng)）再鼎醫(yī)藥的產(chǎn)品管線中有21個候選藥物，包括17個處于臨床開發(fā)階段的產(chǎn)品、11個處于臨床后期開發(fā)階段的產(chǎn)品及5個已在美國獲批的產(chǎn)品。其擁有全球權(quán)利的內(nèi)部開發(fā)產(chǎn)品管線增至7個，其中3個已處于全球臨床開發(fā)階段。此前，杜瑩曾透露，預(yù)計未來3-4年，再鼎醫(yī)藥將有10個產(chǎn)品在中國實現(xiàn)商業(yè)化。微芯生物在早期研發(fā)的靶點選擇上主要圍繞代謝性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤三個治療領(lǐng)域。
圖?|微芯生物在研管線（來源：微芯生物2020年年度報告）在不同領(lǐng)域的靶點選擇上，微芯也同樣選擇了熱門靶點。代謝疾病領(lǐng)域的核受體激動劑，橫跨代謝和免疫性疾病領(lǐng)域的ASK1抑制劑，自身免疫領(lǐng)域的JAK家族抑制劑，抗腫瘤免疫領(lǐng)域的PD-L1口服小分子抑制劑等產(chǎn)品凸顯出微芯生物的多領(lǐng)域布局。基石藥業(yè)則建立了14款產(chǎn)品管線，其戰(zhàn)略布局重點為IO聯(lián)合療法和精準(zhǔn)治療。在熱門賽道擁擠的情況下，基石藥業(yè)選擇在孤兒藥領(lǐng)域發(fā)力。用于治療胃腸道間質(zhì)瘤和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥的KIT和PDGFRα抑制劑Avapritinib (CS3007)、用于治療肝細(xì)胞癌的的FGFR4抑制劑CS3008、用于治療非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺髓樣癌的RET抑制劑CS3009均獲得了FDA“孤兒藥”資格認(rèn)定。
圖?|?基石藥業(yè)在研管線（來源：基石藥業(yè)官網(wǎng)）目前，基石藥業(yè)已有1款候選藥物獲得NDA批準(zhǔn)、1款候選藥物已申請NDA，2款候選藥物正在進(jìn)行NDA審核或準(zhǔn)備，2款候選藥物正在進(jìn)行關(guān)鍵性試驗。和黃醫(yī)藥選擇了腫瘤和免疫治療兩大領(lǐng)域。在腫瘤治療領(lǐng)域，和黃醫(yī)藥選擇了乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膽管癌等實體瘤適應(yīng)癥；在靶點方面，和黃醫(yī)藥并沒有選擇十分火熱的靶點，而是選擇了MET、VEGFR1/2/3、PI3K等靶點。
圖?|和黃醫(yī)藥在研管線（來源：和黃醫(yī)藥官網(wǎng)）目前，除了3款已實現(xiàn)商業(yè)化或已進(jìn)入注冊階段的新藥項目外，和黃醫(yī)藥在研管線中還有6款創(chuàng)新候選藥物正處于臨床階段。Syk抑制劑、PI3Kδ抑制劑、FGFR1/2/3抑制劑和IDH1/2雙重抑制劑是和黃醫(yī)藥重點布局產(chǎn)品。另外，和黃醫(yī)藥還有5種創(chuàng)新腫瘤候選藥目前正在進(jìn)行IND研究，預(yù)計將在未來12至18個月內(nèi)進(jìn)入臨床試驗。綜合7家公司產(chǎn)品管線布局來看，腫瘤領(lǐng)域成為“必選項”，其中的熱門靶點也是絕大多數(shù)公司都會選擇的方向。除腫瘤領(lǐng)域外，自身免疫疾病和代謝類疾病也成為“極熱”領(lǐng)域。當(dāng)然，也有藥企選擇孤兒藥這種“極冷”領(lǐng)域。相同的領(lǐng)域、熱門的靶點、相似的適應(yīng)癥范圍，預(yù)示著未來創(chuàng)新藥企之間的競爭將更加激烈；而選擇孤兒藥領(lǐng)域也就意味要面對市場小、病人難找等挑戰(zhàn)。
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