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ADC藥物是抗體偶聯(lián)藥物的縮寫，全稱Antibody-Drug Conjugate。ADC藥物通過將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細(xì)胞毒藥物的高活性相結(jié)合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。

ADC藥物由三部分構(gòu)成，包括單克隆抗體（Antibody）、細(xì)胞毒藥物（Payload）和連接子（Linker），三者缺一不可。就單抗而言，重點是針對靶向腫瘤抗原具有高特異性和高親和力；就Payload而言，重點是癌細(xì)胞殺傷效力，毒性作用方式（微管蛋白抑制劑或者DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）；就linker而言，需要檢查其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性及在靶細(xì)胞中內(nèi)化時釋放payload的速度。

當(dāng)ADC藥物進入體內(nèi)后，抗體部分與腫瘤細(xì)胞表面的靶向抗原結(jié)合，腫瘤細(xì)胞會將ADC藥物內(nèi)吞。ADC藥物進入腫瘤細(xì)胞內(nèi)在溶酶體內(nèi)分解，釋放出活性的化學(xué)毒物，通過與DNA小溝或微管蛋白結(jié)合阻止腫瘤細(xì)胞分裂，發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

ADC藥物的研發(fā)始于上世紀(jì)中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)氮芥通過靶向快速分裂的癌細(xì)胞可對腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用。但由于藥物研發(fā)的不成熟和技術(shù)的落后，早期ADC藥物毒性過強，導(dǎo)致針對ADC藥物的研發(fā)局限于動物試驗中。

2000，全球首個ADC藥物Mylotarg經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療首次復(fù)發(fā)、60歲以上、CD33+的急性髓系白血病。但是，在上市后Ⅲ其試驗中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Mylotarg存在的嚴(yán)重肝損傷的副作用，聯(lián)合用藥組的死亡率明顯高于單獨化療組（5.7%vs1.4%），且未表現(xiàn)出明顯的生存收益。鑒于此，輝瑞于2010年將Mylotarg自主撤市。

Mylotarg是第一代ADC藥物的代表，在設(shè)計上存在諸多缺陷。首先，在抗體上，第一代ADC藥物使用的是鼠源單抗而非人源單抗，免疫原性較強；其次，在連接子上，基于賴氨酸的偶聯(lián)方式均一性不高，Mylotarg裸抗率高達50%；最后，在細(xì)胞毒藥物上，卡奇霉素藥物效力不足，細(xì)胞殺傷力不強。此外，脫靶毒性造成藥物不良反應(yīng)率較高，患者難以耐受。

第二代ADC藥物改進了藥物設(shè)計，如使用了以曲妥珠單抗為代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，對腫瘤細(xì)胞的靶向性得以提升。在Payload的選擇上，更有效的小分子細(xì)胞毒藥物，如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于臨床，提高了ADC藥物的臨床療效。但第二代ADC藥物依舊存在均一性低等不足，依然存在很大的進步空間。

第三代ADC藥物追求更高的藥物穩(wěn)定性和有效性，一種思路是利用定點偶聯(lián)技術(shù)產(chǎn)生DAR為2或4的ADC；另一種思路是采用高DAR和中等毒素的設(shè)計，如DS-8201。旁觀者效應(yīng)也逐漸廣泛使用，進一步增強藥物的殺傷力。