近日，邁瑞醫(yī)療宣布了一起價值約為5.45億歐元（約合42億元）的收購，交易完成后公司將間接持有芬蘭Hytest Invest Oy 及其下屬子公司100%的股權(quán)。
HyTest是全球體外診斷行業(yè)（IVD）最重要的原材料供應(yīng)商之一，主營業(yè)務(wù)為體外診斷用抗原抗體等試劑原材料的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售及抗體服務(wù)。根據(jù)Hytest官網(wǎng)介紹，其主要產(chǎn)品領(lǐng)域包括心肌標(biāo)志物、代謝綜合征和傳染病檢測。對于并購，邁瑞醫(yī)療在公告中表示，體外診斷是公司核心發(fā)展戰(zhàn)略之一，其中化學(xué)發(fā)光產(chǎn)品是體外診斷業(yè)務(wù)的重要分支，此次收購有利于公司完善化學(xué)發(fā)光產(chǎn)品研發(fā)及供應(yīng)鏈平臺建設(shè)。一位知名分析師在“第三屆生物醫(yī)藥BIO50人論壇”中表示，創(chuàng)新藥企出海當(dāng)學(xué)邁瑞醫(yī)療。“未來十年，最重要的是國際化?！?/span>這是E藥經(jīng)理人在調(diào)研訪談了36家創(chuàng)新藥公司CEO和科學(xué)家后得出的共識。這并不是簡單地把中國創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)讓出去，而是真正開始在國際市場上銷售，甚至并購壯大。從現(xiàn)階段來看，我國創(chuàng)新藥出海已經(jīng)從引進(jìn)產(chǎn)品逐步進(jìn)入了臨床國際化的2.0階段，這一階段的標(biāo)志是“在海外設(shè)置臨床團(tuán)隊(duì)，自主開展海外臨床/國際多中心研究”。未來十年將向研發(fā)國際化和商業(yè)國際化邁進(jìn)，現(xiàn)在已經(jīng)有藥企開啟研發(fā)國際化進(jìn)程，在海外設(shè)置了早期研發(fā)團(tuán)隊(duì)，吸引歐美本地的科研人才。不過全球化之路才剛剛啟動, 從國際認(rèn)可藥品標(biāo)準(zhǔn)邁向國際商業(yè)化進(jìn)程中, 任重而道遠(yuǎn)。創(chuàng)新藥為什么要出海？出海策略是什么？挑戰(zhàn)何如？有何應(yīng)對方式？未來出海的趨勢會是什么？“License-out在2015年之前是非常少的?！?002年便開始從事投資，現(xiàn)任啟明創(chuàng)投投資合伙人的唐艷旻回憶道。最早接觸在中國找創(chuàng)新藥、希望能夠有合作的企業(yè)是HUYA（滬亞），那時候大藥廠基本上在中國只有商業(yè)銷售，滬亞當(dāng)時一直在中國找，經(jīng)營了很多年，在2007年的時候就只做了西達(dá)本胺一個產(chǎn)品?！?/span>他們跟我一直說的是在中國根本找不到像樣的、能夠買的產(chǎn)品。”唐艷旻繼續(xù)說道，包括像默沙東等一些大藥企也組建了小團(tuán)隊(duì)在找，但是也很難找到像樣的標(biāo)的。以前的交易更多是原料藥和仿制藥制劑。2015年，慢慢有了一些大的交易，海外授權(quán)引進(jìn)一直穩(wěn)步增長。隨著2017年中國加入ICH，License-out交易在2018年時出現(xiàn)迅猛增長，達(dá)到小高潮，直至2020年伴隨國產(chǎn)PD-1、CD47、SHP2等陸續(xù)出海，再次刷新紀(jì)錄。在整個行業(yè)的發(fā)展中，中國制藥經(jīng)歷了仿制藥時期、Me-too藥時期、Fast-follow藥時期，在步入First-in-class藥物的關(guān)鍵階段，出海將成為必然選擇。首先從難度上來講，如果和前三階段相比，難度是從一級、二級、三級，到First-in-class基本上到九級了。唐艷旻舉例，像加科思做的SHP2抑制劑基本上看不到同類產(chǎn)品的文獻(xiàn)，整個研發(fā)過程是在一個黑箱中進(jìn)行摸索，從化合物結(jié)構(gòu)到臨床前所有的生物學(xué)驗(yàn)證，包括安全性的驗(yàn)證，到后期的臨床開發(fā)，都需要自己摸著石頭過河，完全是無章可循。這樣一款創(chuàng)新藥如果只在中國發(fā)展，基本上很難使企業(yè)走向運(yùn)營正循環(huán)，而全球的廣闊市場是藥企們出海的動力。根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2020年國內(nèi)處方藥市場約為1.2萬億元，而Evaluate統(tǒng)計(jì)的2020年全球處方藥市場將達(dá)到9040億美元（約5.8萬億元），中國約占17%的份額。實(shí)際上如果剔除仿制藥的處方，這一比例將不到10%。中國市場醫(yī)保為主的支付體系也是促使藥企出海的動力。有目共睹的是，2019年信達(dá)PD-1首次進(jìn)醫(yī)保年治療費(fèi)用直接降至了10萬元，當(dāng)時跨國藥企的年度治療費(fèi)用為30萬元；2020年，恒瑞、百濟(jì)、君實(shí)紛紛降價進(jìn)入醫(yī)保，將年治療費(fèi)用再降至5萬元?！坝錾咸厥馇闆r，在優(yōu)惠政策下甚至能降到兩萬元。從研發(fā)投入的時間和資金上核算下來看，基本上盈利空間非常的小了?！碧破G旻舉例道。為什么中國企業(yè)要出海，尤其是創(chuàng)新藥？“中國醫(yī)保的空間沒那么大，所以創(chuàng)新藥即便做出來在中國銷售，想要走高價銷售難度非常大，走出去是一個必由之路?！?/span>澤布替尼就是很好的例子。它是中國首個出海的新藥?！叭ツ曛忻冷N售額均為2000萬美元，但澤布替尼在美國一個月的費(fèi)用約為1.3萬美元，而在中國約為1.1萬元人民幣?！?/span>出海的終極目的是要實(shí)現(xiàn)商業(yè)國際化，真正意義打入國際市場。然而這一過程存在諸多挑戰(zhàn)，中國企業(yè)目前幾乎沒有全球建銷售團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)階段藥企國際化布局最大的挑戰(zhàn)是什么？調(diào)研顯示，排在前三的挑戰(zhàn)分別為缺乏跨國業(yè)務(wù)管理經(jīng)驗(yàn)和能力、缺乏對各國市場規(guī)則的充分了解（如價格體系/支付體系等）、缺乏高競爭力的產(chǎn)品。2020年5月，加科思與艾伯維展開合作共同開發(fā)和商業(yè)化加科思自主研發(fā)的SHP2抑制劑。根據(jù)加科思首份業(yè)績公告，通過這項(xiàng)合作加科思已經(jīng)收到4500萬美元（約2.95億元）的首付款及研發(fā)報銷款，日后還將收到最多8.1億美元（約53億元）里程碑付款。不過，王印祥坦言在加科思在與艾伯維商談合作的過程中，跨國大廠對于合作項(xiàng)目的盡調(diào)和要求極其嚴(yán)格，“不僅涉及項(xiàng)目本身，對于我們整個研發(fā)、管理體系甚至數(shù)據(jù)的管理等等方方面面都提出了非常高的要求?！?/span>唐艷旻也表示展開合作前應(yīng)該了解海外是如何看待國內(nèi)企業(yè)，關(guān)注點(diǎn)是什么。另一方面的挑戰(zhàn)是國內(nèi)企業(yè)對海外的了解程度。王印祥表示有兩個主要的方向：一是各個國家和地區(qū)的政策千差萬別，在中國充分了解各地區(qū)的醫(yī)保政策都很難，建立渠道也需要時間；第二，藥品和小商品不一樣，品牌效應(yīng)非常重要，因?yàn)榛颊邲]辦法辨別藥物的好壞，這時候靠的就是品牌影響力。最近舉辦的第五屆中國醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)投資50人論壇年度峰會上，昌發(fā)展總經(jīng)理王穎表示產(chǎn)品療效之外，出海還需要品牌和中國制造的形象才能打開全球的市場。百濟(jì)神州總裁兼中國區(qū)總經(jīng)理吳曉濱表示此次疫情給中國品牌走向國際帶來了很好的機(jī)遇，國產(chǎn)疫苗為中國制造品牌開了先河?！按舜我咔槭峭话l(fā)事件，未來藥把這個事情做成常規(guī)?！?/span>另外，如何在國外把臨床成功地做好，對于國內(nèi)企業(yè)來說也面臨著巨大的挑戰(zhàn)，最近的例子便是康柏西普。2021年4月康弘藥業(yè)發(fā)布公告稱停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗(yàn)，意味著康弘藥業(yè)經(jīng)營多年的的康柏西普“出?！睉?zhàn)略，遭遇挫折。作為具有全球競爭力的新藥，康柏西普是康弘藥業(yè)歷時近10年自主研發(fā)的原創(chuàng)生物1類新藥，自在2013年底在中國獲批上市以來的7年間，總計(jì)已超過150萬次的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。康柏西普的例子有疫情特殊情況的影響，但同時也說明了國內(nèi)企業(yè)想要成功出海，想要在海外成功做臨床所面臨的挑戰(zhàn)之大?！艾F(xiàn)在還幾乎沒有一個大型的、完全創(chuàng)新的隨機(jī)對照雙盲的三期臨床實(shí)驗(yàn)在國外成功的案例?！?/span>即便海外臨床能夠成功最終獲批上市，同樣面臨商業(yè)化的挑戰(zhàn)。王印祥指出，在美國創(chuàng)新藥主要依靠商保體系，“美國商保公司非常多，商保之間的相互競爭很激烈，不是說保險就占了絕對優(yōu)勢的地位了。比如說一款藥物進(jìn)了100家商保公司，但是有一家商保沒有覆蓋，那別人就不會買這家公司的保險，競爭是非常市場化的。美國商保數(shù)量可能要達(dá)到上千家，因?yàn)槊绹恼ｋU只有兩種，一種是medicare（醫(yī)療照顧） ，一種是meidicaid（醫(yī)療補(bǔ)助），medicare是專門針對退休老人的。medicaid是專門針對低收入的，百分之八九十的人都要靠商保”。如何與理解和融入到美國商保體系，通過價格談判進(jìn)入到商報清單變得至關(guān)重要。“什么是國際化？國際化是不是就是走到發(fā)達(dá)國家？”一家頭部藥企CEO在投資年會上自問自答道，“其實(shí)真正缺醫(yī)少藥的不是發(fā)達(dá)國家，不是美國和歐洲，缺醫(yī)少藥的是“一帶一路”國家，實(shí)際上是發(fā)展中國家?！?/span>由于過去創(chuàng)新藥都是歐美出來的，所以這些“一帶一路”國家和發(fā)展中國家的一個產(chǎn)品要想在中國注冊，如果在歐美沒有批準(zhǔn)就不會被認(rèn)可。但是歐美批準(zhǔn)了，這些國家又負(fù)擔(dān)不起，所以他們現(xiàn)在處在想讓藥企進(jìn)來但是又買不起的境地。“這給中國的創(chuàng)新藥一個巨大的機(jī)遇，因?yàn)橹袊膭?chuàng)新藥發(fā)展很快，而且價格非常便宜。實(shí)際上一帶一路國家、發(fā)展中國家能夠受惠于中國的創(chuàng)新藥。但是悖論必須打破，是不是一定要?dú)W美注冊了以后這些國家才注冊，是不是有了中國的注冊，這些國家就能像歐美一樣認(rèn)可。”前述人士繼續(xù)說道。無論是BTK，還是PD-1，如果以歐美20%的價格進(jìn)入到這些國家，那整個市場會顛覆，這幾十億的患者能夠從中國創(chuàng)新藥中得到極大的受惠，由于市場的擴(kuò)大創(chuàng)新藥企同時實(shí)現(xiàn)商業(yè)目標(biāo)。毫無疑問，這在出海方向上給了創(chuàng)新藥企一個新的考慮。那么未來5~10年，如何進(jìn)行國際化商業(yè)布局？在E藥經(jīng)理人的廣泛調(diào)研中，有39%的創(chuàng)新藥企掌門人選擇了License-out海外商業(yè)化權(quán)益，39%的人選擇與海外藥企戰(zhàn)略合作成立JV（合營公司），還有17%的人選擇License-out海外臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，僅有6%的人選擇了自建海外商業(yè)化生產(chǎn)、市場準(zhǔn)入和營銷團(tuán)隊(duì)。跨國藥企們自己也認(rèn)為，出海企業(yè)與跨國公司合作將是主流，與傳統(tǒng)藥企合作更多是中國市場的商業(yè)化。與跨國藥企合作是現(xiàn)階段達(dá)成共識的出海策略，其實(shí)也是最適合的策略?？祁Ｎò矓?shù)據(jù)顯示，在2011年~2020年，F(xiàn)DA獲批的藥物中平均60%的項(xiàng)目之前都有過一次以上的交易。這意味著近10年美國有60%的新藥是跨國藥企與Biotech交易的產(chǎn)物。尤其是2019年之后，在腫瘤藥領(lǐng)域就更明顯了。2011年~2020年，十年間美國FDA共批準(zhǔn)了410種新藥，腫瘤領(lǐng)域占25%，而其中超過60%的產(chǎn)品都是從Biotech公司而來。跨國藥企與Biotech相互依賴的事實(shí)正是中國藥企們出?？梢詤⒄盏哪Ｊ?/span>。中國出海的藥企們或許正在成為前述Biotech，如百濟(jì)神州將PD-1授權(quán)給諾華，天境生物將CD-47授權(quán)給艾伯維、加科思將SHP2抑制劑授權(quán)給艾伯維等等。與國際藥企合作是一種路徑，自建則是另一條通道。自建更考驗(yàn)創(chuàng)新的能力，如何以最快的方式打開國際化路徑，熟知各國的審批政策是必備功課，如何能利用國外的快速審批政策推進(jìn)藥物上市，是藥企出海的必備技能。獲得孤兒藥認(rèn)證和突破性療法是目前臨床出海的常用路徑。據(jù)加科思創(chuàng)始人王印祥介紹，在美國，患病人群少于20萬的適應(yīng)證叫孤兒藥，孤兒藥研發(fā)方面激勵包括臨床試驗(yàn)費(fèi)用相關(guān)稅收抵免、FDA用戶費(fèi)減免、FDA協(xié)助臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以及藥物上市后針對所批準(zhǔn)適應(yīng)癥為期7年的市場獨(dú)占期。同時FDA會提供快速審批通道，享受各種加快審評的政策，一般來說，如果同靶點(diǎn)有多家在研，為先獲得上市通行證會選擇孤兒藥適應(yīng)證，再尋求拓寬適應(yīng)證。數(shù)據(jù)顯示，2020年獲批的創(chuàng)新藥中，42%獲得突破性療法認(rèn)定，57%獲得優(yōu)先審評資格，32%獲得快速通道資格，23%獲得加速批準(zhǔn)。總體來說，36款（比例約為68%）創(chuàng)新藥至少獲得FDA四大資格認(rèn)定中的一種。
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