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ADC(Antibody-drug conjugates)即抗體偶聯(lián)藥物，由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈（linker）和細(xì)胞毒性小分子藥物三部分組成，精準(zhǔn)定位腫瘤細(xì)胞釋放高效細(xì)胞毒性。因ADC藥物不僅能準(zhǔn)確識(shí)別靶點(diǎn)，而且不對(duì)非癌細(xì)胞造成影響，相較于其他化療藥物，ADC 藥物通過抗原抗體特異性結(jié)合的方式大大提高了藥效并減少了毒副作用，填補(bǔ)了抗體藥物和傳統(tǒng)化療藥物之間的空白，備受醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域人員的關(guān)注。

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ADC藥物共經(jīng)歷了三代技術(shù)變革，第一代ADC 藥物以輝瑞制藥的Mylotarg為代表，但抗原特異性低、毒性載荷不夠強(qiáng)、接頭不穩(wěn)定，；第二代ADC藥物則以Seattle的Adcetris和羅氏制藥的曲妥珠單抗（Kadcyla）為代表，具有抗原特異性強(qiáng)，是基于隨機(jī)耦合策略的DAR，有異質(zhì)性、接頭更穩(wěn)定等特點(diǎn)；第三代 ADC 藥物則采用位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，擁有均質(zhì)單一性ADC，細(xì)胞毒性分子分子更有效，如在研的IMGN779和ARX788。

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經(jīng)過多年發(fā)展ADC藥物已逐步進(jìn)入收獲期，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至目前，目前全球已有12款A(yù)DC藥物獲批上市，7款用于治療血液系統(tǒng)腫瘤，5款用于治療實(shí)體瘤。

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其中輝瑞的Mylotarg為全球首款上市的ADC藥物，于2000年5月被FDA批準(zhǔn)上市，但該藥物上市后卻一波三折，由于其在上市后的臨床研究中聯(lián)用化療未能延長(zhǎng)生存期且增加了毒性，在2010年被企業(yè)主動(dòng)撤市；但輝瑞并沒有放棄Mylotarg。在調(diào)整了劑量，并補(bǔ)充了更多臨床數(shù)據(jù)后，2017年再次獲得FDA獲批上市，涅槃重生、榮耀回歸。

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第二款上市的ADC藥物為羅氏制藥的武田制藥和Seattle Genetics聯(lián)合開發(fā)的Adcetris，于2011年加速獲批上市，由于羅氏制藥Mylotarg的撤市，Adcetris的獲批不僅提升了ADC藥物研發(fā)的信心，同時(shí)彎道超車，迅速獲得該領(lǐng)域藥物市場(chǎng)，2019年，Adcetris全球銷售額達(dá)11.21億美元，成長(zhǎng)為了年?duì)I收超10億美元的重磅炸彈。

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而羅氏制藥的Kadcyla為全球第三款上市的ADC藥物，于2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并于2020年年初在中國(guó)獲批上市，為國(guó)內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)上市的ADC誕生。

Kadcyla自上市后，后來(lái)居上，迅速擴(kuò)寬市場(chǎng)，據(jù)藥智全球暢銷藥數(shù)據(jù)庫(kù)，2020年其銷售額達(dá)129.14億元，成為ADC領(lǐng)域目前最火爆的產(chǎn)品，年?duì)I收最高。

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據(jù)預(yù)測(cè)，全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模到2026年預(yù)計(jì)將超過164億美元，巨大的市場(chǎng)與研發(fā)前景使得制藥界對(duì) ADC 藥物的開發(fā)熱情空前高漲，大量 ADC 藥物適應(yīng)癥在向前推進(jìn)。2015 年后全球 ADC 在研適應(yīng)癥數(shù)量迅猛增加，2019 年更是創(chuàng)歷史新高，200項(xiàng) ADC 藥物適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)在開展，越來(lái)越多的企業(yè)投入ADC藥物研發(fā)，全球ADC藥物研發(fā)如火如荼開展。

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此外，據(jù)藥智全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前共有308條關(guān)于ADC藥物適應(yīng)癥臨床研究信息，大量的ADC 藥物研發(fā)處于臨床 1-2 期，其中有30余條處于臨床三期研究，未來(lái)幾年將不斷有新的ADC 藥物上市。

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據(jù)數(shù)據(jù)梳理不難發(fā)現(xiàn)，目前臨床研究的眾多ADC藥物首選的治療領(lǐng)域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非實(shí)體瘤，逐漸向著乳腺癌、卵巢癌等實(shí)體瘤過渡。且ADC 藥物研發(fā)的熱點(diǎn)已從血液瘤轉(zhuǎn)移到實(shí)體瘤。

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相應(yīng)，尋找合適的藥物靶點(diǎn)成為 ADC 研發(fā)企業(yè)當(dāng)然競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)，目前 ADC 已上市藥物中最主要的靶點(diǎn)為HER2 和 CD家族，TROP2 ?和 BCMA 靶點(diǎn)2020 年各有1款藥物上市，此外，葉酸受體、CA6、結(jié)合素-4等新型靶點(diǎn)也有很多處于臨床二期或者三期研究階段。其中Trop2 是潛在治療多種癌癥的新興靶點(diǎn)，有望在多項(xiàng)癌種中發(fā)揮作用，成為HER2之后競(jìng)爭(zhēng)最激烈的ADC靶點(diǎn)。

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TROP-2 是一種單次跨膜表面糖蛋白，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子 2 (TACSTD2)，與細(xì)胞周期蛋白 D1 (cyclin D1) 和磷酸激酶 C (PKC) 有關(guān)。作為重要的腫瘤發(fā)展因子，Trop2 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過程，其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以 Trop2 為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

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值得提及的是，2020年5月，Immunomedics（2020年9月被吉利德收購(gòu)）的Trodelvy作為全球首個(gè)TROP-2靶向抗體-藥物偶聯(lián)療法上市，上市前兩月就達(dá)到了2010萬(wàn)美元的凈銷售額，行業(yè)分析人士此前表示Trodelvy上市后的銷售峰值預(yù)計(jì)將達(dá)到10億美元以上，ADC 藥物市場(chǎng)蛋糕再顯誘惑力。

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與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)關(guān)于ADC藥物的研發(fā)亦同樣熱情高漲，據(jù)藥智數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)申報(bào)的ADC新藥已經(jīng)多達(dá)35款，除去百奧泰終止臨床的2款，仍有30余款處于在研階段；其中有6家企業(yè)申報(bào)Trop 2 ADC新藥臨床；此外，石藥、豪森、復(fù)宏漢霖等企業(yè)也在已經(jīng)布局Trop2。

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此外，從企業(yè)角度而言，多家企業(yè)多靶點(diǎn)布局，恒瑞醫(yī)藥共有4款A(yù)DC藥物，樂普生物有3款在研，齊魯、科倫、榮昌、多禧生物等企業(yè)也各有2款；其中進(jìn)展最快的為榮昌生物的HER2單抗-MMAE（RC48），為國(guó)內(nèi)首個(gè)申上市的ADC藥物，此外，該藥也在美國(guó)獲得快速通道審批資格。其次是云頂新耀的Sacituzumab govitecan，為國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)Trop 2 ADC靶點(diǎn)上市的新藥。兩款藥物誰(shuí)將率先獲批，云頂新耀能否彎道超車？拭目以待！

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