FDA如何在確保新冠疫苗研發(fā)效率提升的同時，也保證疫苗的安全性和有效性？
FDA是如何檢測到“截至5月7日，接種強生疫苗的人群中，有24例血栓性血小板減少綜合癥的安全事件，且主要在18-50歲女性中出現(xiàn)。而此類疫苗的接種數(shù)已達到了800萬?！?/span>美國FDA生物制品評價與研究中心（CBER）主任Peter MARKS，在5月21日舉行的“中國國際藥物信息大會2021DIA年會暨展覽會”開幕式上進行了深度解析。Peter MARKS表示，F(xiàn)DA鼓勵企業(yè)提前進行溝通，還優(yōu)化了流程，以提高疫苗的供給，給符合標準要求的企業(yè)，發(fā)放緊急使用授權(quán)，而不是生物制劑使用許可。只有當一種疫苗與安慰劑相比至少要達到50%的有效性，才能夠得到緊急使用授權(quán)，或是在美國內(nèi)獲得此類產(chǎn)品的用途許可。另外，F(xiàn)DA還提出了一些額外的標準，即確定顯著性水平α值后算的置信區(qū)間，下限不應低于30%。這意味著試驗的樣本量要相當大，這樣50%有效性才會落在合理的置信區(qū)間。FDA還要求，在末次疫苗接種后對受試者隨訪的期限的中位數(shù)，至少要達到兩個月。為了彌補新冠疫苗安全隨訪時間縮短這一缺陷，F(xiàn)DA還對疫苗的質(zhì)量進行全面的評估，加強同等級別的上市后監(jiān)控手段。例如使用公開的流程，將相關(guān)評價文件公之于眾；與美國疾病控制與預防中心進行合作，通過疫苗安全性監(jiān)控體系來跟蹤各種預后情況，包括人們通過疫苗不良事件報告系統(tǒng)，自覺上報的被動監(jiān)測體系，還有查看不良事件數(shù)據(jù)庫之類的主動監(jiān)控體系等等。在整個過程中，Peter MARKS強調(diào)要保證流程的公開透明，“因為要保持人民對疫苗的信心，這樣大家才會去接種疫苗?！?/span>此外，Peter MARKS還在會上著重分享了基因治療的產(chǎn)能問題。Peter MARKS表示，疫情帶來的教訓之一是，各類醫(yī)療產(chǎn)品的生產(chǎn)受到太多限制，這種限制在細胞治療和基因治療當中非常突出。在基因治療領(lǐng)域，美國大部分的生產(chǎn)此類產(chǎn)品的都是中型企業(yè)。這就導致這樣一種結(jié)果，即如果小批量生產(chǎn)，成本就會很高，缺乏可能盈利的可行性途徑。而大批量生產(chǎn)的技術(shù)各方面還無法觸及，只能留到以后再考慮。Peter MARKS強調(diào)，生產(chǎn)這種體量小的基因治療產(chǎn)品，需要更加自動化的生產(chǎn)技術(shù)，這種技術(shù)裝置有可能可以促進下游基因治療產(chǎn)物的純化。Peter MARKS提出了一個設(shè)想，即未來的基因治療產(chǎn)品裝置可能就像可口可樂的自動販賣機一樣，能讓患者自己選擇想要生成的基因治療產(chǎn)品。FDA正在大力推動定制化醫(yī)療產(chǎn)品的研發(fā)，就是想要看到它們，能夠盡快的進入市場。FDA也同樣致力于與申辦方進行合作，幫助他們加速審批。FDA有一系列的加速開發(fā)計劃，包括快速通道、優(yōu)先審評和加速審批通道。突破性療法通道整合了以上三個通道的流程，但是也增強了FDA與企業(yè)之間的溝通交流，包括在產(chǎn)品研發(fā)期間的會議和管理投入。還有FDA的再生醫(yī)學先進療法計劃，與突破性療法通道類似，主要適用細胞與基因治療。同時，Peter MARKS還提及，F(xiàn)DA還有一個INTERACT計劃，申辦方只要向FDA提交非常簡單的申報資料，大概只有幾頁紙，還有相關(guān)的信息和問題，F(xiàn)DA就會對這些問題進行討論。無論是臨床前的問題、臨床還是生產(chǎn)等問題都可以進行討論。以下為Peter MARKS演講內(nèi)容整理：新冠疫苗研發(fā)是一個非常曲折的去風險化過程，在疫苗研發(fā)期間從臨床試驗的一個階段到進入下一個階段，整個過程循序漸進。一般都要耗時好幾年，同時為了化解風險，減少浪費通常在研發(fā)末期也就是疫苗即將獲得審批之前才會擴大生產(chǎn)。而在現(xiàn)在，新冠肺炎流行期間，這一流程有所改變。除了美國企業(yè)，還有其他國家的研發(fā)企業(yè)通過縮短臨床試驗的各個階段以及在臨床試驗進行期間冒著風險擴大生產(chǎn)，正因為如此，目前我們在全球范圍內(nèi)已經(jīng)有好幾種疫苗，安全性與有效性都達到了要求。在美國加快進度采取的措施是，對疫苗的目標效果制定了清晰的指南。包括監(jiān)管指南，鼓勵制藥企業(yè)盡早與FDA進行溝通，以加強相互理解。Peter MARKS介紹，在新冠疫苗的審批過程中嘗試將不同階段的臨床試驗整合為一個大試驗，其中最大的一個臨床試驗完整的整合了一二三期的試驗，相關(guān)疫苗最終獲得了FDA的緊急使用授權(quán)。FDA鼓勵此類產(chǎn)品暫時拋開風險，擴大生產(chǎn)，因為一旦在臨床實驗中驗證有效，就需要它能盡快投入使用。同時，還優(yōu)化了流程，以提高疫苗的供給。在這種情況下發(fā)放緊急使用授權(quán)，而不是生物制劑使用許可。FDA發(fā)布的指南文件包括一項新冠肺炎疫苗研發(fā)與許可證發(fā)放指南（《Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19》），這是從藥物生產(chǎn)和臨床試驗的角度，所發(fā)布的基本指南。一項是，新冠肺炎疫苗的緊急使用授權(quán)指南（《Emergency Use Autorization for Vaccines to Prevent COVID-19》），里面列出了FDA對此類緊急使用授權(quán)申請的詳細要求。包括最小隨訪時間和具體的申請內(nèi)容，例如，一種疫苗與安慰劑相比至少要達到50%的有效性，才能夠得到緊急使用授權(quán)，或是在美國內(nèi)獲得此類產(chǎn)品的用途許可。另外，還提出了一些需要滿足的額外標準，即確定顯著性水平α值后算的置信區(qū)間，下限不應低于30%。這意味著是試驗的樣本量會相當大，以保證50%有效性會落在合理的置信區(qū)間。還要求，在末次疫苗接種后對受試者隨訪的期限的中位數(shù)，至少要達到兩個月，因為大部分疫苗的不良事件，都是在疫苗接種后的六周內(nèi)逐漸顯現(xiàn)的。這樣我們才有信心，能認同疫苗安全性結(jié)論的合理性。由此發(fā)放緊急使用授權(quán)讓其投入使用。Peter MARKS表示，緊急使用授權(quán)在美國是一種特殊的監(jiān)管路徑，旨在確保能夠拯救生命的醫(yī)療產(chǎn)品在還沒有其他獲批的有效替代方法時能夠及時地供應大眾。其核心思想是，如果產(chǎn)品還在研發(fā)階段，處于試驗期間，但在這種緊急情況下能夠發(fā)揮作用，那就應該將其投入使用。在緊急使用授權(quán)時，F(xiàn)DA評估的標準是，這一產(chǎn)品“可能有效”，已知或潛在的獲益大于已知或潛在的風險。對于治療性產(chǎn)品來說，這不難理解，因為這是給已經(jīng)罹患了某種疾病的人用的，但是接種疫苗的通常都是健康人，他們會期望所用到的是安全性與有效性更為確切的產(chǎn)品，所以在FDA新冠肺炎緊急使用授權(quán)指南中，還說明了所期待的最低有效界值比一般的緊急使用授權(quán)情況中所要求的的要高出很多，其表現(xiàn)出來的有效性應該十分明確，并有充分的說服力。另外就是加強疫苗的后續(xù)監(jiān)控工作。Peter MARKS介紹，F(xiàn)DA還會對疫苗的后續(xù)質(zhì)量進行全面的評估，使用公開的流程，將用于評價的文件公之于眾，開展公共咨詢委員會會議。因為無法彌補評估安全性的隨訪時間縮短這一路徑缺陷，會更加強調(diào)部署后續(xù)的監(jiān)控工作，也就是加強同等級別的上市后監(jiān)控手段。在美國截至2021年4月，已經(jīng)有6個研發(fā)進度較快的備選疫苗，還有很多尚處于研發(fā)早期的疫苗在美國獲得緊急使用授權(quán)的三個疫苗，分別是輝瑞和Moderna的mRNA疫苗以及強生公司的疫苗，還有阿斯利康、諾華、賽諾菲的疫苗有的已經(jīng)完成，有的正在進行三期臨床試驗，賽諾菲正在準備啟動臨床三期試驗。Peter MARKS在會上透露，三個在美國獲得緊急使用授權(quán)的疫苗試驗中接種人口統(tǒng)計學信息，都是納入了三萬到四萬多人的大型試驗，其中招募人群的人口學信息，與美國全國人口學信息非常接近。這三個獲得緊急使用授權(quán)的疫苗，都能夠預防新冠肺炎導致的死亡和住院。相對而言，輝瑞和Moderna的疫苗在預防重型新冠肺炎方面效果更好，它們總體有效性達到了94%到95%，比強生的67%到68%要高很多。檢測顯示，mRNA疫苗最常見的問題會出現(xiàn)流感癥狀，尤其是疲倦，肌肉痛和關(guān)節(jié)痛，通常在接種第二劑之后出現(xiàn)。但是強生的疫苗只用打一針，輝瑞和Moderna的疫苗都要打兩針，強生的副作用少一些，輝瑞和Moderna的疫苗的副作用都是在接種了第二針之后出現(xiàn)的。在少兒群體中，這些疫苗的有效性也很高，針對12至15歲少兒的緊急使用授權(quán)也是近期才增加的，在美國此類的未成年人群中，疫苗的安全性也非常高，和在成人中的接近。另外，F(xiàn)DA還持續(xù)通過大型數(shù)據(jù)庫，監(jiān)管疫苗的安全性。例如與美國疾病控制與預防中心進行合作，通過疫苗安全性監(jiān)控體系來跟蹤各種預后情況，包括人們通過疫苗不良事件報告系統(tǒng)，自覺上報的被動監(jiān)測體系，查看不良事件數(shù)據(jù)庫之類的主動監(jiān)控體系。從CDC以及FDA通過大型數(shù)據(jù)庫進行監(jiān)控，發(fā)現(xiàn)了一些安全性事件。如接種阿斯利康或強生疫苗后出現(xiàn)的血栓性血小板減少綜合征，這是在疫苗接種后5-21天內(nèi)出現(xiàn)的，罕見的血栓形成與血小板降低的病例。另外，還觀察到，在不同年齡層中發(fā)生率大約百萬分之一，到百萬分之七。截至5月7日，在美國接種強生疫苗的出現(xiàn)了24例此類病例，與此同時，這類疫苗接種數(shù)已達到八百萬，而這種病主要在18-50歲女性中出現(xiàn)。“我們認為這其實是由腺病毒成分引起的免疫脫靶效應，但還需要更多的研究來驗證”，Peter MARKS在會上說道。02 破解基因治療產(chǎn)品產(chǎn)能問題Peter MARKS在會上提出，疫情帶來的教訓之一是，各類醫(yī)療產(chǎn)品的生產(chǎn)受到太多限制，這種限制在細胞治療和基因治療當中非常突出。細胞治療和基因治療作為精準治療/個性化治療的代表，概念已經(jīng)提出了幾十年，它指的是使用準確的藥物來治療某個病人，但現(xiàn)在更傾向于為某個病人制造出最合適的藥物。實現(xiàn)路徑主要有兩種，一是，定制產(chǎn)品，它們有同樣的適應癥和作用機制，只需要制定藥物的某個部分，嵌合抗原受體T細胞免疫療法就屬于這一類，個體化疫苗也是。另一種是創(chuàng)新產(chǎn)品。也是用到某種治療方法中的共用的成分，比如基因治療載體，插入不同序列，對于不同的疾病這些產(chǎn)品的適應癥和作用機制也不同。在定制化產(chǎn)品中，大家正在探尋在原研產(chǎn)品中使用同一基因治療載體插入不同序列，以解決從一種產(chǎn)品變?yōu)榱硪环N產(chǎn)品時，欠缺非臨床數(shù)據(jù)與藥物生產(chǎn)信息的問題，以及生產(chǎn)定制化治療產(chǎn)品時，在產(chǎn)品生產(chǎn)、非臨床研究臨床研究以及產(chǎn)品供應方面的難題。目前在美國大部分的生產(chǎn)此類產(chǎn)品的都是中型企業(yè)。而這導致的問題就是，如果想要小批量生產(chǎn)成本會很高，缺乏可能盈利的可行性途徑來實現(xiàn)。而大規(guī)模的生產(chǎn)，還無法觸及，只能留到以后再考慮。Peter MARKS強調(diào)，生產(chǎn)這種體量小的基因治療產(chǎn)品，所需要的是更加自動化的生產(chǎn)技術(shù)，這種技術(shù)裝置有望促進下游基因治療產(chǎn)物的純化，最終的目標裝置可能就像自動販賣機一樣，能讓你自己選擇想要生成的基因治療產(chǎn)品。Peter MARKS透露，F(xiàn)DA也致力于從臨床試驗方法創(chuàng)新，來推動臨床研究發(fā)展，例如開展一些非臨床研究，在更適用于人體模型的前提下進行，比如使用人源化小鼠，或者人來源類的器官。其中一個想法是應用貝葉斯臨床實驗設(shè)計法其原理是實驗中每入組一例患者，會改變下一例入組試驗患者的治療成功概率。同時，這類基因治療產(chǎn)品十分昂貴，妨礙了它們的應用。美國FDA正在增強公私部門的合作，以便讓所有人都能夠用得起、用得到這些產(chǎn)品。包括為此類定制化醫(yī)療產(chǎn)品，修訂研發(fā)與生產(chǎn)的指引，如果這些產(chǎn)品的研發(fā)人員，包括在學術(shù)機構(gòu)或者是大學里的研究者等，能夠有清晰的指引，可以少走很多彎路，實現(xiàn)更高效的開發(fā)。另外FDA還在制訂針對原研藥衍生產(chǎn)品使用現(xiàn)有基因治療同種載體插入不同序列這類產(chǎn)品研發(fā)計劃的監(jiān)管流程，Peter MARKS表示正在加快它們審批流程的工作。這一流程將不僅針對基因治療產(chǎn)品，還包含細胞治療、疫苗等所有的醫(yī)療產(chǎn)品。
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