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雙抗大戰(zhàn)將至！誰(shuí)在“死亡之組”？百濟(jì)、信達(dá)、康方誰(shuí)將是全球第五款？安進(jìn)走“彎路”后將如何破局？

時(shí)間：2021-05-27 08:44 │ 來源： E藥經(jīng)理人 │ 閱讀：1672

自從1986年全球第一個(gè)用于治療腎移植排斥的鼠源性單抗藥物Muromonab OKT3獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)，35年以來，單抗藥物已經(jīng)從第一代鼠源單抗（momab）、第二代人鼠嵌合型單抗（ximab）、第三代人源化單抗（zumab），發(fā)展到第四代全人源化單抗（mumab）。

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近年來，F(xiàn)DA每年批準(zhǔn)的新藥中，抗體藥物占據(jù)了1/5。經(jīng)年積累下，F(xiàn)DA已成功批準(zhǔn)了超過100款抗體藥物順利上市。
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01?“百抗”時(shí)代已經(jīng)來臨
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全球抗體藥物年銷售總額據(jù)悉已超過1600億美元，并且誕生了數(shù)個(gè)年銷售額超過50億美元的“超級(jí)重磅藥物”。
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雙抗通常指的是雙特異性抗體（bsAb，Bispecific Antibody）擁有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，可以同時(shí)與靶細(xì)胞與功能細(xì)胞相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷。雙特異性抗體在自然界并不存在，需要通過重組DNA技術(shù)或細(xì)胞融合技術(shù)人工制備。
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大部分雙抗藥物選擇腫瘤作為適應(yīng)癥，腫瘤在適應(yīng)癥的占比高達(dá)90%，其中實(shí)體瘤適應(yīng)癥占比59%，血液腫瘤占比29%；其次是自身免疫疾病，占比約8%；剩下的適應(yīng)癥包括眼科疾?。ˋMD）、罕見?。ㄑ巡。┑取?/span>
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相對(duì)應(yīng)單抗的全面開花，雙抗目前獲批產(chǎn)品遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于單抗。
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與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而特異性更強(qiáng)、可較準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性，但雙抗藥物開發(fā)復(fù)雜性和技術(shù)壁壘更高，對(duì)于技術(shù)平臺(tái)和靶點(diǎn)選擇的適配性要求也有所提高。
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由于雙特異性抗體早期研發(fā)表達(dá)困難，穩(wěn)定性差，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；需要篩選大量的不同雙特異性抗體分子后才確定了成藥分子，研發(fā)成本明顯高于抗；雙抗項(xiàng)目到靶點(diǎn)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、抗體工程、篩選策略，因此研發(fā)綜合實(shí)力較強(qiáng)的公司才有可能在雙抗藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中勝出。全球目前擁有最多雙抗研發(fā)管線的企業(yè)是 Roche，Amgen 和 Janssen。國(guó)內(nèi)企業(yè)方目前已經(jīng)布局雙抗藥物企業(yè)主要有康寧杰瑞、康方生物、信達(dá)生物和友芝友等。
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全球已有超過百款雙抗藥物處于國(guó)際多中心臨床階段，大約120種雙特異性抗體在不同臨床開發(fā)階段，但只有4個(gè)產(chǎn)品獲批上市。
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目前已獲批上市的四款產(chǎn)品分別為 Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中，作為全球首個(gè)商業(yè)化的雙抗藥物Removab（catumaxomab），靶點(diǎn)為CD3/EpCAM，適應(yīng)癥為惡性腹水，2009年首次在德國(guó)上市，后來因銷售不佳及副作用等原因于2017年退市。
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5月21日，F(xiàn)DA加快批準(zhǔn)了強(qiáng)生旗下的楊森制藥研發(fā)的EGFR/c-Met雙抗Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的測(cè)試確認(rèn)的患有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，這些患者接受鉑類化療期間或之后發(fā)生了疾病進(jìn)展，是全球第四個(gè)上市的雙抗，距離上一個(gè)雙抗獲批上市已有4年。
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02?單抗看靶點(diǎn)?雙抗看平臺(tái)
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藥物的靶點(diǎn)是具有重要生理或者病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物分子及其特定的結(jié)合位點(diǎn)。在生物大分子藥物篩選發(fā)現(xiàn)過程中，靶點(diǎn)的選擇是藥物研發(fā)途徑中關(guān)鍵的第一步。
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據(jù)悉，全球目前有過千種單抗，對(duì)應(yīng)約400個(gè)靶點(diǎn)的抗體藥物正在進(jìn)行開發(fā)或已經(jīng)上市。其中在研的新靶點(diǎn)約300個(gè)。約有120個(gè)靶向免疫檢查點(diǎn)(Immune checkpoints)的抗體藥物，對(duì)應(yīng)近870種單抗已經(jīng)處于臨床開發(fā)階段。
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全球目前已商業(yè)化抗體產(chǎn)品靶點(diǎn)相對(duì)集中，其中位居第一的就是PD-1/L1，之后是CD20、TNF、HER2、CGRP/CGRPR、VEGF/VEGFR、IL-6/IL-6R、IL-23 ?p19、EGFR、CD19等熱門靶點(diǎn)。其中約36%仍集中以PD-1/PD-L1、CD3、HER2、CTLA4、SAES-Cov-2、4-1BB、LAG3、EGFR、CD20、CD47等靶點(diǎn)。
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相對(duì)于單抗更看重靶點(diǎn)，雙抗則更關(guān)注平臺(tái)。
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雙特異性抗體通常可分為無(wú)Fc區(qū)的非IgG樣雙抗和有Fc區(qū)的IgG樣雙抗。Fc片段的存留與雙抗藥物的滲透性、半衰期、穩(wěn)定性、免疫原性等密切相關(guān)。
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無(wú)Fc區(qū)域的非IgG樣雙抗是將多個(gè)抗體片段結(jié)合在一個(gè)沒有Fc區(qū)域的分子上的雙抗。其優(yōu)點(diǎn)主要包括組織穿透能力強(qiáng)，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，缺乏Fc片段，僅通過抗原結(jié)合力發(fā)揮治療作用，免疫原性較低等，但存在半衰期較短的不足。
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第一代雙特異性抗體屬于無(wú)Fc區(qū)域的非IgG樣雙抗，其典型代表就是Amgen/Micromet的BiTE(Bispecific T-cell Engager)，它結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，由兩個(gè)scFv連接而成，但缺點(diǎn)也很明顯，就是半衰期短（僅2個(gè)小時(shí)），表達(dá)量低。因?yàn)榘胨テ诙?，所以在臨床上不得不使用一個(gè)泵持續(xù)給藥。好在BiTE的臨床給藥量低，不到普通抗體用量的十分之一，無(wú)形中解決了大量生產(chǎn)的難題。在克服各種困難后，第一個(gè)重組雙特異性抗體Blinatumomab（CD3/CD19 BiTE）終于在2014年12月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，適應(yīng)癥為淋巴細(xì)胞白血病，2020年銷售額為4.21億美元，凌滕醫(yī)藥在國(guó)內(nèi)引進(jìn)此產(chǎn)品。
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具有Fc區(qū)域的IgG樣雙抗為通過將兩種特異性結(jié)合單元結(jié)合在單個(gè)多肽中或使用單個(gè)HL對(duì)，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗體片段和常規(guī)抗體分子融合的形式。其優(yōu)點(diǎn)主要包括FcRn的再循環(huán)機(jī)制提升藥物半衰期和ADCC、CDC、ADCP作用，缺點(diǎn)在于存在輕重鏈錯(cuò)配問題等。
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上世紀(jì)90年代Genentech的Paul Carter團(tuán)隊(duì)發(fā)明了具有Fc區(qū)域的IgG樣雙抗knob-into-hole（KiH）結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體，成為第二代雙特異性抗體的典型代表。第二代雙特異性抗體有近似天然IgG的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性，在表達(dá)及下游工藝方面也有了很大提高。Roche/Chugai使用ART-Ig技術(shù)的Emicizumab （靶點(diǎn)factor IX and factor X bsAb）于2017年11月獲FDA批準(zhǔn)成為第二個(gè)在美國(guó)上市的雙特異性抗體。適應(yīng)癥為A型血友病，2020年銷售額為22.87億美元。
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錯(cuò)配是指DNA一條鏈上的堿基與另一條鏈上相應(yīng)的堿基呈現(xiàn)非互補(bǔ)性。在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中，總是存在腺嘌呤（A）與胸腺嘧啶（T）配對(duì)，鳥嘌呤（G）與胞嘧啶（C）配對(duì)的原則。若出現(xiàn)A與C或G配對(duì)，或者T與G或C配對(duì)，則出現(xiàn)堿基錯(cuò)配。
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具有Fc區(qū)域的IgG樣雙抗的重鏈、輕鏈錯(cuò)配現(xiàn)象，對(duì)制備工藝提出了較大的挑戰(zhàn)。在單抗結(jié)構(gòu)中，由于兩條重鏈和兩條輕鏈的氨基酸組成完全相同，四條鏈組合后僅有一種結(jié)構(gòu)。但雙抗的四條多肽鏈包括兩條重鏈和兩條輕鏈結(jié)構(gòu)不同，組合時(shí)可隨機(jī)產(chǎn)生16種可能的結(jié)構(gòu)組合。由于僅有一種為目標(biāo)產(chǎn)物，這意味著錯(cuò)配的其余產(chǎn)物均為無(wú)效產(chǎn)物甚至副產(chǎn)物，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的分離難度大，最終產(chǎn)業(yè)化時(shí)生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，雙抗的成品效率低、雜質(zhì)蛋白多。
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此外，F(xiàn)c片段具有免疫原性，可能引起非腫瘤依賴的T細(xì)胞激活，極端情況下產(chǎn)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)”，通常須對(duì)Fc區(qū)進(jìn)行工程化改造。
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針對(duì)無(wú)Fc區(qū)的非IgG樣雙抗和有Fc區(qū)的IgG樣雙抗的半衰期短和重鏈、輕鏈錯(cuò)配的問題，全球制藥巨頭紛紛設(shè)計(jì)出雙抗技術(shù)平臺(tái)。
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無(wú)Fc片段的非IgG樣雙抗技術(shù)平臺(tái)主要包括安進(jìn)的BiTE平臺(tái)、賽諾菲的Nanobody平臺(tái)、MacroGenics的DART平臺(tái)、Affimed的TandAbs平臺(tái)、CytomX的平臺(tái)等。整體而言，無(wú)Fc片段的非IgG樣雙抗技術(shù)平臺(tái)能進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品并不多。
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BiTE（BispecificT-cell Engager，雙特異性T細(xì)胞銜接器）由德國(guó)Micromet公司開發(fā)。2012年，Micromet被安進(jìn)收購(gòu)，后者獲得了BiTE技術(shù)。Blincyto（Blinatumomab）為基于BiTE平臺(tái)研發(fā)的雙抗藥物，2020年12月在國(guó)內(nèi)上市，百濟(jì)神州擁有中國(guó)權(quán)益。
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針對(duì)半衰期短的問題，安進(jìn)進(jìn)一步設(shè)計(jì)了half-lifeextended(HLE) BiTE分子。與BiTE不同，HLE BiTE將Fc結(jié)構(gòu)融入了BiTE中，本質(zhì)是將無(wú)Fc端的非IgG樣雙抗分子轉(zhuǎn)變?yōu)橛蠪c端的雙抗分子，提升雙抗分子量并借助FcRn在循環(huán)作用，延長(zhǎng)了藥物的半衰期。目前使用HLE BiTE分子的藥物如AMG160（CD3/PSMA）、AMG199（CD3/MUC17）、AMG427（CD3/FLT3）、AMG757（CD3/PSMA）、AMG910（CD3/CLDN18.2）等正處于臨床階段。
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2021年3月，安進(jìn)終止了三款雙抗產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，分別是AMG701（BCMA/CD3）、AMG 673（CD33/CD3）和AMG 596（EGFRIII/CD3）。其中AMG701和AMG 673就是half-lifeextended(HLE) BiTE分子，AMG701進(jìn)展已經(jīng)到達(dá)臨床II期也被腰斬。
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AMG701和AMG 673的終止，在一定程度上為在研的企業(yè)提醒：激活T細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)是一定要慎重考慮的，對(duì)雙抗半衰期的延長(zhǎng)把握更是要慎之又慎！
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AMG 673（CD33/CD3）雖然終止了，但是原BITE產(chǎn)品線上的AMG 330還在堅(jiān)持，也是安進(jìn)目前原BITE產(chǎn)品線上的目前在臨床研發(fā)階段的唯一產(chǎn)品了。通常而言，同一個(gè)研發(fā)平臺(tái)研發(fā)的批量產(chǎn)品通常都會(huì)有共性的缺點(diǎn)，暫時(shí)來看原BITE平臺(tái)的短板還在影響著HLE-BiTE的研發(fā)。
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雖然安進(jìn)收購(gòu)BITE技術(shù)平臺(tái)后上市了Blinatumomab，但是Blinatumomab業(yè)績(jī)一般，原BITE產(chǎn)品線上的產(chǎn)品只剩下1個(gè)在掙扎。由此可見安進(jìn)2012年以11.6億美元現(xiàn)金收購(gòu)Micromet是虧大了。本以為安進(jìn)在雙抗領(lǐng)域占了先手，目前來看是賽道選對(duì)了，但買錯(cuò)了技術(shù)平臺(tái)。
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值得關(guān)注的是，在安進(jìn)停止了雙抗AMG701的研發(fā)后，今年5月輝瑞宣布AMG701同靶點(diǎn)的BCMA/CD3雙抗elranatamab 的MagnetisMM-3的II期臨床試驗(yàn)因?yàn)榘l(fā)生3例外周神經(jīng)損傷而暫停招募患者。此前一期臨床中elranatamab的應(yīng)答率高達(dá)83%，II期試驗(yàn)是原計(jì)劃是作為加速審批上市的主要根據(jù)。
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BCMA是MM最重要的靶點(diǎn)之一，也是CAR-T這個(gè)高度危險(xiǎn)療法第二個(gè)有上市產(chǎn)品的靶點(diǎn)?？梢匀淌蹸AR-T轟炸的靶點(diǎn)只有CD19和BCMA。CD3是T細(xì)胞表面TCR復(fù)合物的組份受體之一，CD3是目前已經(jīng)上市的3個(gè)雙抗中的2個(gè)的靶點(diǎn)之一，也是目前國(guó)內(nèi)外雙抗大部分在研企業(yè)抱住不放的靶點(diǎn)。
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BCMA/CD3的靶點(diǎn)組合會(huì)不會(huì)是死亡之組還有待觀察。

圖片

表?產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段的雙抗平臺(tái)
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針對(duì)有Fc片段的IgG樣雙抗，技術(shù)平臺(tái)主要包括羅氏的KiH平臺(tái)和CrossMab平臺(tái)、艾伯維的DVD-ig平臺(tái)、禮來的Orthogonal Fab IgG平臺(tái)、Zymeworks Inc 的EFECT平臺(tái)等。隨著雙抗藥物發(fā)展的持續(xù)升溫，一批國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)也相繼建立了雙抗技術(shù)平臺(tái)，如友芝友的YBODY平臺(tái)，岸邁生物的FIT-Ig平臺(tái)，康寧杰瑞的FIT-Ig平臺(tái)、藥明生物的Wuxibody平臺(tái)、君實(shí)生物的TEAC、和鉑醫(yī)藥的HBICETM平臺(tái)等。
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2020年，信達(dá)生物與羅氏達(dá)成 20 億美元合作，開發(fā)通用 CAR-T 療法和 TCB 雙特異性抗體。同年11月，羅氏首次在華啟動(dòng)了雙抗 Glofitamab 臨床試驗(yàn)，該雙抗來源于羅氏的 TCB 技術(shù)平臺(tái)。
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百濟(jì)神州則于2018年底從Zymeworks公司引進(jìn)的靶向HER2的雙特異性抗體zanidatamab(ZW25)，并于2020年在中國(guó)申報(bào)臨床。同年11月，Zymeworks公司宣布FDA授予其zanidatamab突破性藥物資格，用于先前接受過治療的HER2基因擴(kuò)增的膽道癌患者。
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全球第四個(gè)上市的雙特異性抗體Rybrevant所依托的平臺(tái)是DuoBody?技術(shù)平臺(tái)。2012年7月，總部位于丹麥哥本哈根的Genmab與楊森制藥公司（Janssen Biotech，Inc.）建立了合作關(guān)系，以使用Genmab的DuoBody?技術(shù)平臺(tái)創(chuàng)建和開發(fā)雙特異性抗體。Rybrevant的生產(chǎn)和開發(fā)將遵循楊森與Genmab針對(duì)DuoBody?技術(shù)平臺(tái)使用的許可協(xié)議。
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2016年8月，Gilead與Genmab達(dá)成了合作協(xié)議，將向Genmab公司支付最高超過3億美元的費(fèi)用（包括500萬(wàn)美元預(yù)付款以及2.77億美元里程碑付款），利用后者的DuoBody平臺(tái)開發(fā)治療HIV的雙特異性抗體藥物，但是截止至2021年，暫無(wú)產(chǎn)品上臨床。
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2020年6月10日，艾伯維和Genmab宣布達(dá)成合作，共同開發(fā)Genmab公司的三款下一代雙特異性抗體產(chǎn)品，包括CD3/CD20雙抗epcoritamab（目前正在進(jìn)行B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)）、CD37雙表位雙抗GEN3009、CD3/5T4雙抗。
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2021年5月，諾和諾德的Mim8在華獲批臨床。與全球首款由羅氏開發(fā)的A型血友病雙特性抗體emicizumab類似，Mim8同樣是一款靶向FIXa和FX的雙特異性抗體，以模擬出FVIII人體內(nèi)的作用。Mim8是利用Genmab公司的Duobody平臺(tái)進(jìn)行開發(fā)的，先分別初步篩選出抗FIXa和抗FX抗體，然后進(jìn)行多次系統(tǒng)突變優(yōu)化迭代，共分析了30000多種雙特異性抗體，與Emicizumab早期篩選40000多種組合的工作量有過之無(wú)不及。
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03 聯(lián)合療法成為雙抗新出路？
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2021年面臨挫折的還有雙抗明星PD-L1/TGF-β雙抗M7824，2021年可謂M7824的滑鐵盧。3月16日，德國(guó)默克宣布其PD-L1/TGF-β雙抗M7824（bintrafusp alfa）二線治療膽管癌Ⅱ期臨床未達(dá)到主要終點(diǎn)，宣告失敗。
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此前，在1月15日，M7824治療接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）后疾病進(jìn)展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的Ⅱ期研究未顯示出抗腫瘤活性而以失敗告終。五天后，M7824再次折戟于挑戰(zhàn)Keytruda的非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期研究，未能達(dá)到PFS的預(yù)設(shè)終點(diǎn)。
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目前國(guó)內(nèi)不少藥企跟進(jìn)了PD-L1/TGF-β雙抗組合的布局，包括君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥、創(chuàng)勝集團(tuán)、普米斯生物、友芝友生物、南京維立志博生物、和鉑醫(yī)藥、樂普生物等，其中君實(shí)生物獨(dú)創(chuàng)的PD-1/TGFβ雙抗JS201的臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)（IND）剛在上個(gè)月獲得NMPA受理。
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目前在研雙抗的熱門靶點(diǎn)組合還有PD-L1/CTLA-4，這是因?yàn)閱慰沟穆?lián)合療法已經(jīng)被指南所認(rèn)可：BMS推出的伊匹單抗（CTLA-4）和納武單抗（PD-1）的聯(lián)合療法可促使受試者ORR大幅改善。在美國(guó)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)同時(shí)使用納武單抗和伊匹單抗治療用于腎細(xì)胞癌（RCC）的一線治療（2018年4月），及高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或dMMR（有錯(cuò)配修復(fù)缺陷）結(jié)直腸癌（CRC）的二線治療（2018年7月）。
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聯(lián)合療法有可能增加不良反應(yīng)比率，雙抗有望降低不良反應(yīng)率。
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在一項(xiàng)名為CheckMate 067的三期臨床研究中，PD-1單藥治療組的3-4級(jí)不良反應(yīng)比例為22%，CTLA-4單藥治療組的3-4級(jí)不良反應(yīng)比例為28%，而聯(lián)合用藥組（O藥+Y藥）3-4級(jí)不良反應(yīng)比率升高至59%。康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4）臨床研究顯示，AK104安全性與PD-1或PD-L1單藥療法相當(dāng)，顯著低于聯(lián)合療法的毒性?？祵幗苋鸱浅Ｓ锌赡艹蔀樵摪悬c(diǎn)組合首家在國(guó)內(nèi)上市的企業(yè)。


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