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5月22日，基石藥業(yè)在上海舉辦了首屆腫瘤精準(zhǔn)治療論壇暨泰吉華^?中國上市會(huì)。南京金陵醫(yī)院腫瘤中心主任秦叔逵教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳教授、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)教授、北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科主任葉穎江教授等業(yè)內(nèi)權(quán)威專家出席，分享交流了胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和肺癌等腫瘤領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀、前沿診療策略及創(chuàng)新精準(zhǔn)治療解決方案等話題。

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泰吉華^?（阿伐替尼片）在今年3月31日獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療攜帶PDGFRA基因18號外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤成人患者，也是在普拉替尼之后，基石藥業(yè)獲批的第二款產(chǎn)品。

GIST是最常見的胃腸、腸系膜、網(wǎng)膜和腹膜間質(zhì)性腫瘤，是發(fā)生于胃腸道的一種肉瘤。據(jù)估計(jì)，GIST每年全球發(fā)病率約為10萬例；美國每年約有5000例新發(fā)病例；根據(jù)醫(yī)藥魔方流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)每年約有3萬例GIST新發(fā)患者。事實(shí)上，對于沒有明顯體征或癥狀的GIST通常不易被發(fā)現(xiàn)和診斷，因此，GIST的實(shí)際發(fā)病率可能更高。

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GIST起源于胃腸道壁中的Cajal 間質(zhì)細(xì)胞，是消化道間質(zhì)腫瘤的最常見類型，其中大多數(shù)（82%-87％）的特征是PDGFRA和KIT中存在互斥的功能獲得性突變。原發(fā)GIST中約有5％~6％的病例由最常見的PDGFRA外顯子18（包括PDGFRA D842V）突變導(dǎo)致，約80%與原癌基因KIT突變相關(guān)[1-3]。在超過95％的GISTS中通過免疫組織化學(xué)檢測到KIT（CD117）表達(dá)，使其與DOG1一起成為關(guān)鍵的診斷標(biāo)志物，大約5％的GIST患者不表達(dá)KIT，但可能具有KIT或PDGFRA突變[4-7]。

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GIST現(xiàn)有療法的獲益極為有限，PDGFRA D842V 突變GIST患者缺少精準(zhǔn)的靶向治療手段，具有高度未滿足的治療需求。伊馬替尼以及早期批準(zhǔn)的療法治療效果較差，中位OS為15個(gè)月，中位PFS為3個(gè)月，ORR為0%。

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北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科主任葉穎江教授指出：“傳統(tǒng)治療方案對晚期GIST患者療效并不理想，原發(fā)耐藥性突變和多線靶向治療后的耐藥進(jìn)展使得GIST患者在治療上存在著巨大的未被滿足的需求。作為臨床醫(yī)生，我們期待越來越多的具有突破性療效的新藥進(jìn)入臨床應(yīng)用，為更多患者帶來長期生存的希望?！?/span>

阿伐替尼是一款強(qiáng)效、高選擇性KIT/PDGFRA突變激酶抑制劑。2020年1月和9月，阿伐替尼分別被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療攜帶PDGFRA外顯子18（包括PDGFRA D842V）突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成年患者和治療攜帶 PDGFRA D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST成年患者。阿伐替尼也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對PDGFRA D842V突變的特異性激酶抑制劑，開啟了GIST的精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代。

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GIST在50-80歲的人群中更為常見，治療選擇取決于多種因素，包括癌癥的階段和類型、副作用以及患者的健康狀況和偏好等。不過，手術(shù)和靶向治療仍是GIST的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，化療、放射、栓塞術(shù)和消融術(shù)等其他療法則較為少用。相較于FDA批準(zhǔn)的其他GIST治療藥物，如伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，阿伐替尼顯示了對KIT/PDGFRA突變的高度選擇性和活性。

來源：ASH 2019和CTOS2018

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雖然GIST患者一線靶向治療可以接受伊馬替尼，但二線及以上接受舒尼替尼或瑞戈非尼治療時(shí)，效果較差，客觀緩解率分別只有7%和5%。重要的是，臨床前的研究顯示，已批準(zhǔn)的靶向藥物，對于PDGFRA D842V突變沒有抑制作用，這也就解釋了為何對攜帶PDGFRA D842V突變的GIST，已批準(zhǔn)的藥物治療效果較差。

參考資料[8]

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正是因?yàn)閷DGFRA D842V突變的高抑制作用所帶來的療效，阿伐替尼被FDA授予GIST突破性療法認(rèn)證（BTD），并基于一項(xiàng)多中心、單臂、開放的關(guān)鍵臨床研究（NAVIGATOR）獲批上市，用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括D842V）的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST。NAVIGATOR研究納入的患者中位年齡為64歲（范圍：29-90歲），男性比例為67％，ECOG PS為0-1的患者為93％，98％的患者存在轉(zhuǎn)移性疾病，且86％的患者曾接受過手術(shù)切除，先前接受激酶抑制劑的中位數(shù)為1（范圍：0-5）。療效評估基于43例患者，包括38例PDGFRA D842V突變患者，PDGFRA外顯子18突變患者的中位隨訪時(shí)間為10.6個(gè)月（范圍：0.3-24.9個(gè)月）。

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來源：FDA

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可以看出，阿伐替尼在PDGFRA外顯子18突變（包括D842V）的GIST患者中，顯示了較高的客觀反應(yīng)率。在2020年9月召開的ESMO 2020會(huì)議期間，更新的NAVIGATOR研究的長期隨訪結(jié)果顯示，阿伐替尼仍然保持較高的客觀反應(yīng)率，所有劑量組CR均達(dá)到10%以上，接受300/400mg的患者，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為24個(gè)月，預(yù)測的3年總生存率為71%。

?來源：ESMO2020

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安全性方面，在攜帶PDGFRA D842V突變且接受300/400mg阿伐替尼劑量的患者中，惡心（74%）、貧血（68%）、腹瀉（66%）、疲勞（58%）發(fā)生比例最高，21％的患者因與治療相關(guān)的AE停藥。

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來源：ESMO2020

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阿伐替尼的臨床研究并非一路坦途。在3/4線治療局部晚期不可切除/轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤的Ⅲ期試驗(yàn)頭對頭研究中（VOYAGER），阿伐替尼較瑞戈非尼未達(dá)到改善PFS的主要終點(diǎn)(mPFS：4.2 vs 5.6個(gè)月，ORR：17% vs 7%）?；诖私Y(jié)果，Blueprint計(jì)劃停止除PDGFRA exon18突變GIST外的進(jìn)一步研究。不過，2021年2月，Blueprint又公示一項(xiàng)阿伐替尼針對攜帶c-KIT/PDGFRA突變且無可用治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤（包括CNS腫瘤）的臨床研究（NCT04773782）；同期，研究者（M.D. Anderson Cancer Center）也發(fā)起了一項(xiàng)囊括肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胃食管交界處腺癌、黑色素瘤、肉瘤等多種實(shí)體瘤的探索性（II期）研究（NCT04771520）。

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可以說，阿伐替尼進(jìn)階之路尚未停歇。目前阿伐替尼治療晚期肥大細(xì)胞增生癥（SM）的上市申請已經(jīng)向FDA和EMA分別提交。

阿伐替尼的國內(nèi)獲批上市，基于一項(xiàng)開放、多中心的I/II期橋接臨床研究，評估阿伐替尼在治療不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期中國GIST患者的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和抗腫瘤療效。受試者為既往接受伊馬替尼和≥1種其他酪氨酸激酶抑制劑治療后出現(xiàn)進(jìn)展，或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受或攜帶PDGFRA D842V突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者。

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國內(nèi)GIST現(xiàn)有療法對于PDGFRA D842V 突變獲益有限，GIST患者具有高度未滿足的治療需求。阿伐替尼的國內(nèi)患者臨床研究數(shù)據(jù)獲得了與晚期GIST全球研究一致的獲益：

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a) 截至數(shù)據(jù)截止日期2020年3月31日，共計(jì)50例中國患者納入阿伐替尼的安全性評估，8例攜帶D842V突變的患者以及23例4L+患者療效可評估，由研究者依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版 (RECIST)進(jìn)行療效評估。截至數(shù)據(jù)截止日期，患者在200 mg和300 mg劑量下對該藥均顯示出了良好的耐受性，研究中未觀察到劑量限制性毒性。在中國GIST患者中的II期研究推薦劑量確定為300 mg，每日一次口服。

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b) 阿伐替尼在攜帶PDGFRA D842V 突變的患者中初步顯示出了顯著的抗腫瘤活性。在300 mg每日一次的劑量下，8例攜帶PDGFRA D842V突變的患者中，靶病灶均有縮小，5例患者達(dá)到了研究者評估的部分緩解，總體緩解率（ORR）為62.5%，另3例患者的研究者評估結(jié)果為疾病穩(wěn)定。阿伐替尼在至少接受過3線既往治療的（4L+）GIST患者中也顯示出一定的療效，研究者評估的ORR為26.1%。

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c) 阿伐替尼總體耐受性良好，研究中報(bào)告的治療相關(guān)不良事件（TRAE）大部分為 1 級或 2 級。最常見的治療相關(guān) TRAE 為貧血和血膽紅素升高。最常報(bào)告的≥3級（均為3級）TRAE為貧血。

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該研究結(jié)果同步登錄ASCO 2020和CSCO 2020兩大盛會(huì)，并得到國內(nèi)臨床專家的高度認(rèn)可。阿伐替尼中國研究的主要研究者、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳教授也在此次上市會(huì)上表示：“泰吉華^?是國內(nèi)唯一與激酶活性構(gòu)象結(jié)合的Type I 抑制劑，在PDGFRA外顯子18突變的GIST患者中表現(xiàn)出了非常好的抗腫瘤活性，且安全性和耐受性良好。作為臨床醫(yī)生，我很高興看到泰吉華^?在國內(nèi)上市，這為我國晚期GIST患者提供了有效的解決方案?！?/span>

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基石藥業(yè)首席醫(yī)學(xué)官楊建新博士表示：“很高興看到泰吉華^?獲批上市用于PDGFRA外顯子18突變GIST患者。我們感謝所有參與泰吉華^?臨床研究的患者和研究者的付出和貢獻(xiàn)，同時(shí)，也非常感謝國家藥監(jiān)局為泰吉華^?獲批而開展的優(yōu)先審評審批工作，使得我們從申報(bào)新藥研究申請到成功獲批僅用了兩年時(shí)間?；帢I(yè)成立之初即堅(jiān)持聚焦腫瘤免疫和精準(zhǔn)治療的研發(fā)策略，此次泰吉華^?的成功獲批上市無疑堅(jiān)定我們的決心和信心?！?/span>

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為了拓展泰吉華^?的臨床應(yīng)用，基石藥業(yè)在2020年9月與北京泛生子基因科技有限公司簽署合作協(xié)議，開展阿伐替尼在大中華地區(qū)伴隨診斷試劑的開發(fā)及商業(yè)化，共同開發(fā)PDGFRA 外顯子18 D842V突變檢測試劑盒（PCR-熒光探針法），用于檢測胃腸間質(zhì)瘤（GIST）患者的PDGFRA基因突變。2021年3月，基石藥業(yè)與國藥控股股份有限公司（國藥控股）簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，依托國藥控股的進(jìn)口供應(yīng)鏈服務(wù)能力和全國分銷網(wǎng)絡(luò)以及專業(yè)的營銷和服務(wù)團(tuán)隊(duì)，打通藥品運(yùn)輸、營銷和渠道管理，全面提升患者對基石藥業(yè)產(chǎn)品的用藥可及性。

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基石藥業(yè)大中華區(qū)總經(jīng)理趙萍女士在本次上市會(huì)上更新了泰吉華^?的商業(yè)化進(jìn)展，她表示：“泰吉華^?已于本月在全國30余家醫(yī)院同步開出首批處方單，并正式面向全國多個(gè)省市的50多家院內(nèi)和院外藥房供藥，從獲批到實(shí)現(xiàn)商業(yè)可售僅用了30天。我們將進(jìn)一步致力于全面提升藥品的可及性和可支付性，并積極同有關(guān)政府部門展開合作，讓更多的中國患者用得上、用得起好藥。”