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2018年，諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎授予給PD-(L)1免疫治療的研究者，引起人們極大地關(guān)注。繼靶向治療后，免疫治療為抗腫瘤治療帶來新的革命性進(jìn)展。越來越多的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1在晚期黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸腫瘤、腎細(xì)胞癌、泌尿道上皮癌、肝細(xì)胞癌等數(shù)十個瘤種的治療上能為患者帶來生存獲益。

在國內(nèi)，2018~2020年我們迎來了8款?PD-(L)1單抗的獲批，在一片火熱中市場預(yù)期極為樂觀，有人曾預(yù)測2030年中國的PD-(L)1市場規(guī)模將達(dá)千億。但在2020年的醫(yī)保談判中，幾款國產(chǎn)PD-1大幅度降價中標(biāo)，作為剛剛?cè)胧?/span>2年左右的?“抗癌新藥”，其價格降幅之大令人咋舌，使得整體市場規(guī)模預(yù)判近乎腰斬。

市場雖大，但截至2021年4月底，全球已有12種PD-(L)1抑制劑獲批上市，國內(nèi)有8種PD-(L)1抑制劑上市銷售。群雄割據(jù)，競爭已不可避免地進(jìn)入了“戰(zhàn)國時代”。隨著醫(yī)保降價后已上市產(chǎn)品的迅速放量，留給后來者機(jī)會已經(jīng)不多，2021或已是最后的入局時間窗。

正是由于中外企業(yè)在PD-1/PD-L1領(lǐng)域的齊頭并進(jìn)，為了謀求更好的商業(yè)化，各家企業(yè)不約而同地開始抱團(tuán)之舉：百濟(jì)+諾華，AZ+君石，信達(dá)+禮來，思路迪+康寧杰瑞+先聲藥業(yè)……而可以預(yù)見到的未來是，在價格接近，療效無法拉開距離的前提下，只有更有效的差異化，更安全的產(chǎn)品，更高的可及性，使用方式更便捷，才有可能在市場上占據(jù)一席之地。

隨著免疫治療及聯(lián)合治療的發(fā)展，許多癌癥未來將有望成為“慢性病”，帶瘤生存將成為常態(tài)，腫瘤患者居家或社區(qū)治療的需求將日益上升。

目前，PD-(L)1治療在臨床上有2大痛點(diǎn)：一是目前8種上市銷售的PD-(L)1抑制劑給藥方式均為靜脈注射，除耗時長外，還需要專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行操作。受全球新冠疫情的影響，為避免交叉感染，腫瘤患者頻繁前往醫(yī)院或長期住院的依從性均較差。二是靜脈給藥成本較高，隨著癌癥逐漸“慢性病”化，當(dāng)前產(chǎn)品每2周或每3周一次的靜脈給藥方式，無疑加重了醫(yī)患雙方的時間和費(fèi)用成本。

所以，自2020年思路迪、康寧杰瑞、先聲藥業(yè)對KN035（恩沃利單抗）官宣合作起，業(yè)界就對這種有望成為全球首個的皮下注射PD-(L)1抱有極大的熱情，認(rèn)為其直面臨床痛點(diǎn)，還具備常溫下穩(wěn)定、單次注射量小、給藥過程快、注射部位限制少等差異化優(yōu)勢，極有可能在“紅?！敝姓紦?jù)競爭優(yōu)勢。

KN035臨床研究布局(來源:康寧杰瑞官網(wǎng))?

將皮下注射作為成熟靜脈注射品種的升級2.0版本，似乎已成為抗癌藥業(yè)內(nèi)“新風(fēng)尚”。與同類PD-(L)1產(chǎn)品靜脈注射30~60分鐘相比，KN035皮下注射僅需1~2分鐘，無疑極大地提高了患者的意愿度。

無獨(dú)有偶，羅氏曾對其旗下重磅抗癌藥美羅華做過問卷調(diào)研，81%的患者選擇皮下注射，74%的患者“強(qiáng)烈傾向”皮下注射。4月21日，CDE官網(wǎng)顯示，羅氏已在中國遞交赫賽汀皮下注射劑型的上市申請，并獲得受理。有消息稱靜脈注射赫賽汀需30-90分鐘，而皮下注射可在3分鐘內(nèi)完成。皮下注射劑型上市3年即取得47%的替代率。

此外，據(jù)美國單抗類藥物使用成本分析結(jié)果表明：相較于靜脈給藥，利用皮下給藥的方式，每位患者可節(jié)省8000美元/年的輸液費(fèi)，可有效減輕患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

隨著醫(yī)療資源的不斷下沉，PD-(L)1可及性越來越高，縣域以下市場將成為未來競爭的主要陣地，是否可在室溫保存而無需冷鏈運(yùn)輸，是否能居家使用未來與口服藥聯(lián)合治療，是否有過硬的安全性，這些細(xì)節(jié)或?qū)⒊蔀闆Q定成敗的關(guān)鍵點(diǎn)。

價格戰(zhàn)無疑也是無法回避的問題。目前PD-1平均單次治療一般在200mg左右，而PD-L1用量更多，例如阿替利珠單抗為1200mg/次。如能提高生物利用度，在保證療效的前提下使得單次用量最小，無疑在價格的競爭中會效益最高。KN035(恩沃利單抗)目前的用法是300mg/2周/次，將在PD-L1中非常有競爭力。

此外，廠家的商業(yè)化和營銷能力也不容忽視。銷售人員的專業(yè)性，覆蓋的廣度將成為決勝的護(hù)城河之一。例如恒瑞就有腫瘤銷售人員超6000名，先聲藥業(yè)營銷隊(duì)伍超4000人，信達(dá)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)1100人，君實(shí)561人……如今PD-(L)1領(lǐng)域已進(jìn)入“明牌”階段，誰能打好價格、人員、可及性、安全性這幾張牌，誰就能在未來贏得更多的市場。