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2020年，國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)融資加速，無論是融資數(shù)量還是規(guī)模都創(chuàng)下新高。從2020年醫(yī)藥板塊整體表現(xiàn)來看，可以用十分亮眼來形容，各細分領(lǐng)域行情也非?；钴S。

新冠疫情全球大流行背景下，全球的生物醫(yī)藥市場正面臨轉(zhuǎn)型。從中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來看，醫(yī)藥企業(yè)從政府、投資機構(gòu)和科技公司不斷獲得利好因素，如政策和制度的改革、投資資金的持續(xù)注入、數(shù)字科技的運用等。在中國創(chuàng)新藥行業(yè)的不斷發(fā)展和變革之下，越來越多的新玩家開始加入到這一賽道中。

回顧2020年，生物醫(yī)藥行業(yè)關(guān)于COVID-19的研發(fā)和商業(yè)活動顯著增加，與此同時如細胞療法、基因療法的新興治療領(lǐng)域中的投融資也日益升溫。分析認為，后疫情時代，我國醫(yī)藥行業(yè)將大概率延續(xù)2020年的發(fā)展趨勢。

進入2021年，醫(yī)藥高景氣行情還能不能延續(xù)？哪些細分領(lǐng)域存在機會？投資者又該如何選擇賽道？2021年最重要的投資主題將會是什么？未來生物醫(yī)藥領(lǐng)域的投資熱點又有哪些？易凱資本日前發(fā)布的2021中國健康產(chǎn)業(yè)白皮書，對生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來的趨勢進行了預判。

01 誰會成為2021最重要的投資主題？

1??腫瘤領(lǐng)域扎堆布局，眼科等?？频瘸蔀橹匾惖?/span>

相比腫瘤日漸白日化的競爭，眼科目前仍是一片藍海市場。

近年來，隨著我國人口老齡化、生活方式轉(zhuǎn)變、工作強度增大、過敏源增加、用眼不當?shù)雀黝愐蛩氐挠绊懀鄹腥?、角結(jié)膜炎、干眼癥、角膜損傷、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、青光眼等各種眼疾罹患率逐年增高，眼科市場增長較快。據(jù)統(tǒng)計，我國干眼癥患者達7500萬，AMD患者5100萬，青光眼患者600萬，患者基數(shù)巨大。

眼科領(lǐng)域的布局在過去1、2年已陸續(xù)啟動，抗VEGF是目前國內(nèi)最基礎的眼科用藥研發(fā)方向，歐康維視、齊魯藥業(yè)、珠海億勝等均有布局。對于近視老花等患病人數(shù)最多的領(lǐng)域，李氏大藥廠旗下兆科眼科宣布與Nevakar達成產(chǎn)品引進協(xié)議，取得低濃度阿托品的獨家商業(yè)化權(quán)利；極目生物也從Eyenovia公司引進了采用Optejet微量藥物遞送平臺的MicroPine。干眼癥方面，恒瑞醫(yī)藥自Novaliq引進兩款藥物，計劃攻略治療方案有限的干眼癥賽道。

我國眼科患者基數(shù)大，但對于疾病的認知卻遠低于歐美，葡萄膜炎、視網(wǎng)膜病變等領(lǐng)域研發(fā)仍多為空白。反觀美國，眼科的治療已跳出抗VEGF療法，新興的治療手段如基因療法、細胞療法、補體療法等均已在臨床上取得喜人的進展。眼科作為下一個重要賽道，無論從深度或廣度，仍有眾多機會等待挖掘。

2 ?小分子領(lǐng)域重獲熱度，新靶點新機制得到驗證

與化療相比，小分子靶向藥物作用機理明確、副作用小，與大分子相比，小分子藥物可口服因而患者依從性更好、且生產(chǎn)成本更低。過去幾年隨著免疫療法的逐漸普及，大分子藥物曾一度占據(jù)了主要視線，但隨著曾經(jīng)不可成藥的靶點KRAS完成臨床驗證，預計小分子將重獲研發(fā)熱度。

2020年小分子領(lǐng)域共有三大進展。

首先，KRAS靶點上Amgen已提交Sotorasib的NDA，該藥物獲得FDA突破性療法認證；Mirati的KRAS G12C抑制劑Adagrasib在臨床1/2期中，對特定突變的NSCLC患者DCR高達96%；相關(guān)通路上SOS1、SHP2等靶點藥物陸續(xù)進入臨床。

其次，小分子進入一直被生物制劑占領(lǐng)的自免領(lǐng)域，Abbvie的Upadacitinib在特應性皮炎3期臨床達到臨床終點；瑞石生物自主研發(fā)的高選擇性JAK1抑制劑SHR0302在針對特應性皮炎的2期臨床中達到臨床終點。

最后，PROTAC技術(shù)獲得重大突破，Arvinas發(fā)布ARV-110和ARV-471分別針對前列腺癌和乳腺癌患者的積極療效數(shù)據(jù)，當日股價上漲95%，市值達到23.67億美元；Nurix Therapeutics相繼完成多起交易，包括與吉利德達成總金額達23.45億美元的全球戰(zhàn)略合作，與賽諾菲達成總金額達25億美元的戰(zhàn)略合作。

3 ?新冠疫情下，新冠疫苗研發(fā)的全球競賽

2020年，新冠疫情催生的醫(yī)療投資領(lǐng)域最熱點的投資主題，非新冠疫苗莫屬。

基于多種不同的疫苗接種方法，全球正在開發(fā)200多種COVID-19候選疫苗。而在這場新冠疫苗研發(fā)競速比拼中，mRNA技術(shù)再次站到了歷史舞臺前。

去年12月2日，來自國際上“mRNA三巨頭”之一的BioNTech與輝瑞合作生產(chǎn)的mRNA新冠疫苗獲得英國MHRA授予的“緊急使用臨時授權(quán)”，成為全球第一個被批準大范圍使用的新冠疫苗，特別這是一款根據(jù)III期臨床試驗的結(jié)果批準的新冠疫苗，意義重大。緊隨其后的12月18日，來自Moderna的ｍRNA新冠疫苗也在美國獲得了緊急使用授權(quán)（EUA），并且在英國和加拿大也得到了授權(quán)。

借助著疫情期間的熱度，mRNA技術(shù)從30年前的“無人問津”到如今的“門庭若市”，成為生物制藥領(lǐng)域的新晉寵兒，也成為了各大制藥公司積極布局的重要賽道。

4 ?AI+藥物研發(fā)有望成為新藥研發(fā)的“基礎設施”

2020年，“人工智能發(fā)現(xiàn)分子”入選《麻省理工科技評論》發(fā)布的“全球十大突破性技術(shù)”榜單?？梢韵胂螅斎斯ぶ悄芘c藥物工業(yè)這兩個萬億級產(chǎn)業(yè)相互碰撞時，將有望爆發(fā)出巨大的潛力。

資本市場也對此青睞有加，2020年共有17家AI+藥物研發(fā)相關(guān)公司完成了20余輪次融資金額在1000萬美元以上的融資，總?cè)谫Y金額達30億美元左右。

海外已成功上市AI公司的發(fā)展為國內(nèi)企業(yè)的發(fā)展提供了可參考的范本，雖然國內(nèi)AI+藥物研發(fā)細分賽道過去幾年略顯沉靜，但自去年晶泰科技等多家企業(yè)完成融資后，這一賽道已開始明顯加速。隨著不同類別AI+藥物研發(fā)企業(yè)業(yè)務的快速推進，以及在資本的助力下涌現(xiàn)的更多AI+藥物研發(fā)企業(yè)的成長，AI將勢不可擋地成為新藥研發(fā)的新驅(qū)動力，有望成為新藥研發(fā)的新一代基礎設施。

當然在這個過程中，仍存在著不小的挑戰(zhàn)，比如原有研發(fā)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)對接、標準化和整合等問題，而這也為包括國內(nèi)AI+藥物研發(fā)企業(yè)在內(nèi)的所有行業(yè)玩家留下了機會。

5 ?基因治療賽道熱度持續(xù)

2020年的諾貝爾化學獎頒發(fā)給了在基因編輯方面作出卓越貢獻的法籍微生物學家Emmanuelle Charpentier博士和美國國家科學院院士Jennifer A. Doudna博士，這讓基因編輯乃至整個基因治療領(lǐng)域都大為振奮。

西方國家第一個基因治療產(chǎn)品是于2012年由歐洲藥品管理局（EMA）批準的UniQure公司基因治療藥物Glybera。雖然該藥在2014年正式上市后的商業(yè)化道路上并不成功，并于2017年退出市場，但其上市徹底打開了基因療法的大門。

隨后多年，多個基因療法或相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品相繼涌入市場：2016年，葛蘭素史克的Strimvelis在歐洲獲批上市；2017年，諾華和吉利德分別在美國獲批上市的CAR-T療法Kymriah、Yescarta，以及Spark Therapeutics公司一款基于AAV載體的基因療法藥物Luxturna等等。

海外資本市場上，2020年基因治療領(lǐng)域企業(yè)IPO呈現(xiàn)爆發(fā)態(tài)勢，全年共有7家企業(yè)上市，募集資金12億美金。在我國，除了首款基因治療產(chǎn)品今又生和第二個上市的安柯瑞外，針對基因療法領(lǐng)域正在進行的臨床試驗多達20余項，針對的適應癥有A/B型血友病、β-地中海貧血、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、食道癌、Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)、自身免疫性缺陷疾病以及各種實體瘤。

與基因治療臨床試驗火熱開展相同的是，2020年國內(nèi)基因治療領(lǐng)域投資熱度也非常高，據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)去年已有多家基因治療領(lǐng)域相關(guān)企業(yè)完成了融資，其中有不少企業(yè)完成了2輪或2輪以上的融資。

6 ?CXO/醫(yī)藥外包組織打造優(yōu)勢、規(guī)?；l(fā)展

進入21世紀的第三個十年，CXO/醫(yī)藥外包組織已經(jīng)貫穿到藥品生命周期的全流程，作為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要部門，醫(yī)藥外包行業(yè)的景氣度與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展密切相關(guān)。

過去十幾年，借助醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，國內(nèi)醫(yī)藥外包行業(yè)也經(jīng)歷了飛速發(fā)展并涌現(xiàn)出藥明康德、康龍化成等多家平臺型頭部企業(yè)，而藥明生物、泰格醫(yī)藥、凱萊英等則在細分領(lǐng)域賽道深耕產(chǎn)業(yè)發(fā)展，進行橫向業(yè)務延展。

CXO行業(yè)市場規(guī)模主要受下游研發(fā)投入和滲透率的影響，如今新藥研發(fā)市場競爭日趨激烈，新藥研發(fā)的投入持續(xù)增長，藥企對于新藥研發(fā)效率和質(zhì)量要求也在不斷提高，再加上鼓勵創(chuàng)新、MAH制度等政策利好，長期來看未來CXO滲透率將持續(xù)提升，各細分賽道的頭部公司在持續(xù)積累下規(guī)模和產(chǎn)業(yè)鏈上的優(yōu)勢不斷加強，形成長期成長趨勢。

2020年國內(nèi)CXO領(lǐng)域的融資也非常火熱，特別是泰格醫(yī)藥登陸港股公開募集逾107億港元，行業(yè)影響力進一步提升，CRO行業(yè)進入雙巨頭時代?？梢钥吹?，在醫(yī)療領(lǐng)域投資熱情較高的市場環(huán)境下，細分賽道具有明顯技術(shù)優(yōu)勢或規(guī)模優(yōu)勢的企業(yè)受到投資人的認可和追捧。?

CXO行業(yè)的熱度目前還在一直持續(xù)，即使2021年才剛剛過去3個月，作為CDMO領(lǐng)域的知名企業(yè)，澳斯康在去年連續(xù)完成2輪融資的前提下，已在今年3月初完成了新一輪近5億元的C輪融資，顯示投資者依然看好細分賽道頭部企業(yè)的成長前景。

02 2021年投資熱點預測

2020年，細胞療法、基因療法的風投融資達到了新高度，不斷推動相關(guān)企業(yè)投資并購與IPO。進入2021年，還將有哪些新技術(shù)領(lǐng)域成為投資熱點？

1 ?基因療法相關(guān)技術(shù)

• 腺相關(guān)病毒（AAV）遞送技術(shù)

從20世紀70年代起，基因工程技術(shù)的發(fā)明帶動了基因傳輸、獲取和編輯等與基因療法密切相關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)的開發(fā)，一些重要的基因工程技術(shù)如基因載體技術(shù)、基因克隆技術(shù)、基因編輯技術(shù)等給現(xiàn)代基因療法技術(shù)帶來了深刻的影響。

目前，基因療法領(lǐng)域最熱門的技術(shù)可以說是腺相關(guān)病毒AAV載體遞送技術(shù)、CRISPR基因編輯技術(shù)、單/雙堿基編輯技術(shù)以及溶瘤病毒基因改造技術(shù)等。

至今為止，全球已有三款以重組AAV為載體的基因治療藥物獲批上市，另外還有AAV基因治療藥物已提交了上市申請。可以看出AAV基因療法的潛力是巨大的。除了AAV病毒，在臨床上還在應用的病毒載體包括有腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）以及逆轉(zhuǎn)錄病毒（RV）。

• ?CRISPR基因編輯技術(shù)及單/雙堿基編輯技術(shù)

作為基因編輯工具，CRISPR已經(jīng)成為生物醫(yī)學領(lǐng)域的最熱門技術(shù)。目前，CRISPR技術(shù)發(fā)展的相當成熟，2020年更是榮獲諾貝爾化學獎，有望幫助各類遺傳性基因疾病患者獲得新的治療途徑。

在CRISPR技術(shù)廣泛運用于基因療法領(lǐng)域的同時，諸如基于CRISPR-Cas13家族的RNA編輯等技術(shù)，可對RNA進行編輯、敲除、檢測、追蹤及成像等，值得業(yè)界關(guān)注。

另一類值得關(guān)注的進展是單/雙堿基編輯技術(shù)，由于許多基因組突變發(fā)生在單個堿基中，這對基因編輯提出了更加精確的要求，針對此，CRISPR系統(tǒng)的單堿基基因編輯技術(shù)應運而生。但單堿基編輯系統(tǒng)存在嚴重的脫靶效應，同時會誘導大量基因突變，另外還存在著編輯窗口單一、編輯轉(zhuǎn)化效率不高等缺點，故而一種能夠搜索和替換（堿基）的基因編輯器先導編輯器(Prime Editor, PE)被開發(fā)出來，可在不依賴DSB和供體DNA的條件下便可有效實現(xiàn)所有12種堿基轉(zhuǎn)換并有效實現(xiàn)多堿基的精準插入。

• 溶瘤病毒基因改造技術(shù)

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一類能選擇性感染和殺傷腫瘤細胞的病毒，具有特異性復制能力，并能激發(fā)機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應。通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細胞，在其內(nèi)大量復制并最終摧毀腫瘤細胞。

隨著重組病毒基因組改造技術(shù)的逐漸成熟，溶瘤病毒療法技術(shù)已廣泛運用于實踐。近幾年，溶瘤病毒基因改造技術(shù)重新回歸到大家的視野中，成為國內(nèi)外基因療法研發(fā)領(lǐng)域的星星之火，值得期待。

2 ?RNA 療法

RNA 療法，指以 RNA 為基礎的藥物或疫苗，主要分為寡核苷酸、mRNA和RNA相關(guān)小分子三種不同的類別。2020年，基于mRNA 技術(shù)新冠疫苗的快速、高效開發(fā)和獲批應用，為RNA療法吸引了更多的關(guān)注。

目前RNA療法的頭部企業(yè)大部分為中小型生物科技公司，大型跨國藥企主要通過與少數(shù)幾家頭部RNA生物技術(shù)企業(yè)深度合作參與其中。根據(jù)2020年Nature Reviews Drug Discovery上綜述文章RNA therapeutics on the rise的報道，共有包含mRNA疫苗在內(nèi)的四百多個RNA靶向藥物開發(fā)項目處于臨床研究的各個階段，可以預見未來將有多個RNA療法獲批上市。

而與全球管線相比，本土企業(yè)在RNA領(lǐng)域跟進較慢，以小型生物技術(shù)公司和CRO公司為主，大型藥企布局較少。且現(xiàn)有項目主要布局siRNA和mRNA技術(shù)領(lǐng)域，階段較為早期，競爭尚不激烈。建議投資者關(guān)注在核酸水平修飾、遞送系統(tǒng)等方面擁有創(chuàng)新技術(shù)，以及在不同疾病領(lǐng)域擁有管線布局的創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)。

3 ?細胞免疫治療

FDA在2017年先后批準了諾華的Kymriah（淋巴瘤）與吉利德的Yescarta（白血?。┻@兩個CAR-T細胞免疫療法的上市，使得過去幾年大量的企業(yè)在資本的加持下涌入免疫細胞治療賽道。尤其是血液腫瘤這個本就不大的賽道上，擠入了幾十家企業(yè)，這種競爭局面和PD-1/PD-L1領(lǐng)域非常類似。

CAR-T以及在血液瘤領(lǐng)域能夠證明自己具有商業(yè)化能力（研發(fā)報證、規(guī)?；a(chǎn)、銷售體系）的公司才具備投資價值，而對于其他處在商業(yè)化前期階段的企業(yè)，必須要有過硬產(chǎn)品（更確切的療效、更好的安全性、更低的成本）來證明自己。

相對來講，像TILs、U-CART、CAR-NK、TCR-T等處在發(fā)展中的技術(shù)或可針對實體瘤的CAR-T療法，可能具有更多投資機會。但這類技術(shù)面臨著同樣的問題，就是還沒有成功上市的產(chǎn)品作參考案例，這對于投資者來講是巨大的挑戰(zhàn)。

• TILs免疫療法

TILs療法的免疫細胞來源于浸潤腫瘤組織，通常要確定患者體內(nèi)的特定突變，利用突變信息找到能夠有效瞄準這些突變進行打擊的T細胞，然后提取T細胞。這些T細胞可精準識別癌細胞，經(jīng)體外培養(yǎng)擴增等一系列操作后，重新輸入患者體內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤作用。TILs免疫療法目前還只處于臨床試驗階段。

作為一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，TILs療法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：如從浸潤腫瘤組織中分離出特異性T細胞的操作難度大，尚無統(tǒng)一規(guī)范，以及T細胞會被腫瘤微環(huán)境抑制等。

• 通用型CART（U-CART）療法

通用型CART作為一種新一代免疫治療產(chǎn)品，具有可工業(yè)化生產(chǎn)、質(zhì)量穩(wěn)定、成本低、適用更多病人、周期短等無可比擬的優(yōu)勢。

但一直以來，F(xiàn)DA對進入臨床研究的同種異體療法的安全性問題都保持高度警惕。尤其過去幾年，曾發(fā)生多次U-CART相關(guān)臨床研究被叫停的事件。這主要是因為異體型T細胞上的抗原受體TCR可能會識別接受者體內(nèi)的異體抗原，從而引發(fā)移植物抗宿主?。℅VHD）。

此外，異體T細胞上的HLA表達也會迅速地引起宿主免疫細胞排斥反應。而如何最大限度減少或者避免安全性問題的出現(xiàn)是這類技術(shù)成功的關(guān)鍵。

• CAR-NK療法

自然殺傷細胞（NK）是一組獨特的抗腫瘤效應細胞，具有不受MHC限制的細胞毒性、產(chǎn)生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優(yōu)點，如更安全、更小的機體毒性，對同種異體NK細胞的良好耐受性，除了通過單鏈抗體識別腫瘤表面抗原來抑制癌細胞外，NK細胞還可以通過多種受體識別各種配體來抑制癌細胞。同時NK細胞的來源豐富，在適當?shù)呐囵B(yǎng)條件下容易擴大，以進行廣泛的臨床應用。

目前，有幾種針對血液惡性腫瘤以及實體惡性腫瘤治療的CAR-NK細胞臨床試驗正在進行中。

• TCR-T療法

TCR-T是給T細胞轉(zhuǎn)入一個人工T細胞受體（TCR）基因，這個人工TCR是某種能識別患者腫瘤的TCR序列，從而代替天然TCR行使識別靶細胞的功能。TCR-T可以靶向任何一種“非己”的蛋白，有著更廣泛的適用人群，其機制也更接近T細胞的天然機制（依賴TCR），毒副作用相對較低。

4 ?小分子靶向藥物技術(shù)PROTAC

?靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）不同于傳統(tǒng)的小分子抑制劑，采用事件驅(qū)動（event-driven）的藥理學作用模式，即靶蛋白降解，而非傳統(tǒng)的小分子占據(jù)驅(qū)動模式（occupancy-driven），即通過結(jié)合使靶蛋白失活。

迄今為止，KRAS、BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白已先后被報道可利用PROTAC技術(shù)進行降解。

目前PROTAC領(lǐng)域內(nèi)Arvinas是進展最快的公司，用于治療前列腺癌的雄激素受體（AR）降解劑ARV-110已進入臨床1期，后續(xù)還有針對雌激素受體ER和針對τ蛋白的降解劑。Kymera公司靶向IRAK4的蛋白降解劑預計在2021年開展臨床試驗。行業(yè)內(nèi)其他玩家包括C4 therapeutics、Captor therapeutics、Nutrix、Cellida、Vividion、Cullgen等。

PROTAC整體尚處于研發(fā)早期階段，還有諸多難點亟待攻克，例如分子量大、三聯(lián)復合物成藥性差、E3泛素連接酶數(shù)量有限、脫靶毒性等。目前PROTAC領(lǐng)域的探索仍以驗證較多的靶點為主，如AR、KRAS等，未來能夠降解以往“不可成藥”靶點的產(chǎn)品才會更有希望成為下一個重磅藥物。

5 ?精準導向的“生物導彈”ADC

ADC藥物是一類由抗體、Linker和細胞毒性藥物組成的靶向生物藥劑，其中抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原結(jié)合后，ADC被腫瘤細胞內(nèi)吞并在溶酶體中分解，釋放出活性毒素，破壞DNA或阻止腫瘤細胞分裂，起到殺死腫瘤細胞的作用。

ADC兼具抗體的特異性以及小分子的殺傷力，和傳統(tǒng)的抗體相比，ADC因為能在腫瘤組織內(nèi)釋放高活性的細胞毒素從而理論上療效更高，相比化療全身性副作用小、擁有更大的治療窗口。

目前全球共有10款ADC獲批上市，其中anti-CD30的Adcetris和anti-HER2的Kadcyla和已在中國獲批，2020年Adcetris 全球銷售收入達10.6億美元，Kadcyla銷售收入17.45億瑞士法郎。目前，根據(jù)公開數(shù)據(jù)的檢索，全球共有119款ADC產(chǎn)品處于臨床階段，主要靶點為HER2、EGFR、TROP-2、PSMA和CD19。

在ADC藥物的研發(fā)過程中，三個部件的選擇都至關(guān)重要。靶點的選擇和抗體的質(zhì)量決定了ADC對腫瘤細胞的親和力，Linker的類型決定了藥物的穩(wěn)定性，毒素的選擇決定了藥物的殺傷力和副作用。ADC到目前已發(fā)展了第三代。

第一代藥物以Mylotarg為代表，Mylotarg因選擇不穩(wěn)定的腙鍵作為Linker導致藥物在血清中過多解離產(chǎn)生脫靶效應且有效性減弱。

第二代的Adcetris和Kadcyla對抗體、Linker和毒素部分都進行了優(yōu)化，例如Kadcyla曾頭對頭打敗過曲妥珠單抗，但第二代ADC仍是化學方式偶聯(lián)，抗體偶聯(lián)比（DAR）均一性差，影響藥代動力學且容易產(chǎn)生毒副作用。

第三代ADC得益于定點偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展，包括Thiomab技術(shù)、ThioBridge技術(shù)、引入非天然氨基酸法和酶催化法等，使得ADC擁有均質(zhì)單一性在體內(nèi)更加穩(wěn)定，用藥窗口得以提升。

目前新的偶聯(lián)技術(shù)已為ADC打開了更廣闊的空間，同時新型的毒素如PBD、SN-38 等也被逐漸用于藥物研發(fā)，ADC賽道已漸入佳境。未來使用不同靶向蛋白或有效殺傷藥物的廣義ADC也值得期待。

6 ?腸道菌群相關(guān)微生態(tài)藥物

腸道微生物是近年來的研究熱點，但過去十年都未曾給出確定性的結(jié)果。

2020年三項微生態(tài)藥物臨床試驗的成功再次激發(fā)了人們對于調(diào)節(jié)腸道微生物治療疾病的關(guān)注。

Finch Therapeutics在6月份公布的II期試驗數(shù)據(jù)表明其產(chǎn)品能夠帶來統(tǒng)計學意義上顯著的臨床獲益：在206例患者臨床二期試驗（PRISM3）中，接受CP101單次給藥的復發(fā)性CDI患者中74.5%在第8周達到了持續(xù)的臨床治愈，與對照組患者的61.5%相比，改善具有統(tǒng)計學意義(p<0.05）。Seres Therapeutics公司在去年8月報告稱其SER-109（糞便細菌純化制劑）在III期臨床試驗中達到了主要臨床終點。與安慰劑相比，SER-109 治療能夠使艱難梭菌相關(guān)性腸炎的發(fā)生率下降超過30%，Seres Therapeutics將會以此為基礎提交BLA申請。

上述臨床研究成功推動了資本市場的熱情，F(xiàn)inch Therapeutics也在公布II期實驗數(shù)據(jù)后的第3個月宣布完成了高達9000萬美金的D輪融資。而在Seres公司公布其臨床試驗結(jié)果的當天，公司股價飆升了389.22%。

除了利用腸道微生物治療復發(fā)性艱難桿菌感染、潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥性腸病等病癥外，還有很多適應癥處于早期臨床階段，如哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病、NASH等。此外，研究發(fā)現(xiàn)部分微生物的作用是誘發(fā)而非穩(wěn)定免疫反應，這一特點可能有助于增強免疫腫瘤學（IO）藥物的療效。為此百時美施貴寶（BMS）投資了微生物企業(yè)Vedanta并開展微生物-藥物（Opdivo）組合的I期試驗。默沙東也與4D Pharma和Evelo Biosciences合作，評估選定的微生物物種是否可以加強其藥物可瑞達（Keytruda）的效果。

特別是腸道菌群背后是一個龐大的菌群庫且充滿各種潛在的藥效機制，一旦在此領(lǐng)域有產(chǎn)品獲批上市，就意味著一個巨大的市場即將開啟。