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專利新藥在向FDA申請(qǐng)上市時(shí)，需要提交相關(guān)專利信息，由FDA登記在Orange Book（橙皮書）上，這樣做可以在一定程度上降低專利藥廠專利救濟(jì)成本，也有助于仿制藥廠及早進(jìn)行專利規(guī)避設(shè)計(jì)。因此，橙皮書專利成為了解美國上市的原研藥品的一個(gè)非常重要的信息渠道。

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醫(yī)藥魔方即將推出的藥品專利數(shù)據(jù)庫NextPat^?同步了橙皮書網(wǎng)站的最新專利信息，并通過自然語言處理結(jié)合人工解讀的方式進(jìn)行了專利類型、重點(diǎn)化合物專利等信息的標(biāo)引。本文通過對(duì)數(shù)據(jù)庫中收錄（截止2021年5月17日）的橙皮書信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，了解目前橙皮書網(wǎng)站上現(xiàn)有專利的保護(hù)主題類型及藥品專利到期情況等。

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橙皮書專利的提交標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，可以列入橙皮書的專利包括活性化合物、配方、組合物及藥品用途等；而制造方法、外包裝專利、代謝物、中間體等內(nèi)容則不可列入橙皮書。從圖1的統(tǒng)計(jì)結(jié)果可見，橙皮書收錄的專利以醫(yī)藥用途、制劑、化合物、組合物、給藥裝置和晶型專利為主（圖中的制備方法為計(jì)算機(jī)NLP識(shí)別結(jié)果，并非活性化合物的合成方法，而是制劑或給藥方法），其中占比最高的兩類專利為醫(yī)藥用途和制劑專利。

這幾類專利也是藥品專利布局中常用的專利類型，不同保護(hù)主題的專利組合后可以構(gòu)成對(duì)一個(gè)藥品較為完善的護(hù)城河，并且能夠延長藥品的專利保護(hù)期限。所以一個(gè)藥品的專利保護(hù)時(shí)間，可以按照其提交的橙皮書專利中最后到期的專利來計(jì)算。

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因此本文將橙皮書專利與藥品（此處藥品統(tǒng)計(jì)時(shí)，針對(duì)同一活性成分不同劑型的藥品分開統(tǒng)計(jì)）一一對(duì)應(yīng)，挑選出專利最后到期的一件或幾件專利，統(tǒng)計(jì)其到期年份。如圖2所示，可以看出，專利到期藥品數(shù)量集中在2036年之前，尤其2029年為專利到期的高峰期。也即目前美國上市的原研藥品，大部分的專利保護(hù)期限不超過15年，其中一半以上專利保護(hù)期限剩余不到10年。

圖2 桔皮書登記的藥品專利到期年度分布及數(shù)量（數(shù)據(jù)來自NextPat、FDA網(wǎng)站）

這同樣符合藥物專利的一個(gè)特點(diǎn)：由于原研藥品上市前的安全性和有效性試驗(yàn)及FDA的審批程序需要較長的時(shí)間，使得藥品專利尤其核心專利的申請(qǐng)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于藥品上市時(shí)間，造成專利對(duì)上市后藥品的保護(hù)期限大大縮短。

正是由于這種狀況，美國于1984年提出了Hatch-Waxman法案，該法案對(duì)專利藥品的上市前研究及審批程序中損失的專利期進(jìn)行補(bǔ)償。此外，1997年的FDA現(xiàn)代化法案中又提出了兒科實(shí)驗(yàn)獨(dú)占權(quán)（PED），兒科獨(dú)占權(quán)可以使藥品專利額外獲得6個(gè)月的期限延長。通過這兩個(gè)法案的內(nèi)容，部分藥品專利獲得了超出20年的保護(hù)期限，因此橙皮書專利的到期日根據(jù)專利延期信息計(jì)算而來，其中PED的相關(guān)信息同樣在橙皮書中登記。

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此外，針對(duì)到期專利的保護(hù)主題類型的統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，藥品的最后一件到期專利中，以制劑及醫(yī)藥用途專利為主。保護(hù)藥品制劑組成和方法的制劑專利，以保護(hù)藥品在治療某一適應(yīng)癥的應(yīng)用為主題的醫(yī)藥用途專利，雖然保護(hù)力度弱于化合物或序列專利，但可以在化合物或序列專利失效后，給予藥品更長的專利保護(hù)期限。

圖3 藥品最后一件到期專利的類型（數(shù)據(jù)來自NextPat、FDA網(wǎng)站）

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通過對(duì)藥品專利到期時(shí)間統(tǒng)計(jì)，結(jié)合銷售數(shù)據(jù)和治療領(lǐng)域、技術(shù)等分析，可以找出未來5-10年仿制藥品種立項(xiàng)的方向，并進(jìn)行市場(chǎng)預(yù)估。例如我們本次對(duì)近五年內(nèi)專利到期藥品中部分銷售情況較好的品種進(jìn)行了銷售額數(shù)據(jù)的查詢，結(jié)果見下表。

（數(shù)據(jù)來自NextPat、NextPharma）

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2022年有多達(dá)52個(gè)藥品專利到期，其中Alimta和Gleevec均為超十億品種，對(duì)于專利到期后的銷售額是否會(huì)有“專利懸崖”的出現(xiàn)我們拭目以待。

因此，橙皮書專利信息對(duì)藥品的研發(fā)立項(xiàng)、市場(chǎng)預(yù)測(cè)等均有不可取代的參考和預(yù)警意義，本文僅做初步的粗略分析，有興趣的業(yè)內(nèi)同仁可以根據(jù)需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，或者向醫(yī)藥魔方的專利業(yè)務(wù)部門咨詢。

此外，NextPat^?數(shù)據(jù)庫同步收錄橙皮書專利的信息并進(jìn)行加工，實(shí)現(xiàn)專利與藥品、靶點(diǎn)、疾病、公司、人才、技術(shù)等多維度信息的深度實(shí)時(shí)互動(dòng)和交叉驗(yàn)證，檢索便捷、零門檻，利用NextPat^?數(shù)據(jù)庫可以快速實(shí)現(xiàn)對(duì)橙皮書專利信息的高效篩選和利用，數(shù)據(jù)庫將于6月上線，敬請(qǐng)期待！