許多年以后，面對金發(fā)碧眼、高鼻梁的醫(yī)生患者，新興創(chuàng)新藥企的海外辦打工人們或許會回想起2017年中國成為國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）正式會員的那個遙遠的下午。
據不完全統計，2017年之后中美雙報的臨床獲批數量較2017年前翻了近10倍。且最近兩三年已有數家本土藥企開始嘗試國際多中心臨床研究。前有澤布替尼接連拿下美國、阿聯酋和加拿大的上市許可，后有信迪利單抗向FDA提交的NSCLC一線治療的新藥上市申請（BLA）正式受理，乃至中國正式成為世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（WHO/IARC）成員國，中國自主開發(fā)創(chuàng)新藥的“大航海時代”序幕正在徐徐開啟。如果將新藥臨床試驗比喻成一艘滿載受試者（乘客）駛向希望彼岸的大船，PI（船長）、申辦方（總經理）、監(jiān)管機構（指南針）、研究醫(yī)生（副手）、生物統計師（設計師）、CRO（水手）們各司其職。那么，誰來擔任“主帆手”，洞察研發(fā)“風向”，讓中國研究者和創(chuàng)新藥的影響力真正走向大洋彼岸？在漆黑冰冷的海面上極速航行時，又是誰來擔任“瞭望員”，發(fā)現平靜海面下的礁石和冰山？醫(yī)藥魔方Med有幸專訪了從醫(yī)幾十載、一直在“沖浪”，屹立國內乃至國際胸部腫瘤學術科研“潮頭”的廣東省肺癌研究所吳一龍教授，請他分享抗腫瘤新藥臨床研發(fā)浪潮下的“航行日記”。弄潮搏浪的擔當：高影響因子≠高影響力，
客觀評價是學術“試金石”
《Journal of Clinical Oncology》（臨床腫瘤學雜志，JCO）是美國臨床腫瘤協會（ASCO）的官方雜志，影響因子高達32.965。3月18日，JCO在線公布了2018年間發(fā)表在該雜志上引用率最高的50篇文獻。其中，共有4項中國學者參與的研究成果入選榜單，廣東省肺癌研究所吳一龍教授團隊入選3項，可謂獨占鰲頭。而這，僅僅是廣東省肺癌研究所2018年以來發(fā)表IF≥20論文的驚鴻一瞥。近年，無論是全球學者庫2020年8月發(fā)布的“全國肺癌專家學術影響力100強名單”，科睿唯安（Clarivate）基于web of science引用數據發(fā)布的2020年“高被引科學家”名單，愛思唯爾（Elsevier）發(fā)布的2020年“中國高被引學者榜單”，吳一龍教授在國內肺癌專家學術影響力名單中均排名第1位。面對這樣的榮譽，他告訴記者：“這只是我工作的一部分，并沒有很特別的地方?！?/span>醫(yī)藥魔方：JCO是腫瘤學最TOP的雜志之一，您作為第一或通訊作者主導的兩項研究2018年以來引用量高達260次和177次。這一亮眼表現，是在意料之中嗎？吳一龍：JCO這次發(fā)布的高被引榜單，從個人的角度來講，并沒有覺得有什么特別的地方。相比一兩篇文章，最近幾年學術界更關注的問題在于，研究者在整個從醫(yī)生涯中發(fā)表的文獻，在全球范圍內的實際影響力。當然，一個人的學術影響力，也是由一篇一篇的文章積累而成的。JCO是國際腫瘤領域第一梯隊的重要雜志，上面發(fā)表的許多文章都深刻地改變了臨床實踐，可以說是從側面反映了腫瘤學科的進展。剛剛提到的兩項入選研究也是如此，實實在在影響了臨床實踐，目前已經寫入包括NCCN、ESMO、CSCO在內的各大指南。在學術界來看，一般發(fā)表雜志的影響因子越高，學術影響力越大，但兩者又不能決然畫等號。高影響因子是雜志本身的榮譽，但單篇文章引用量的高低誰也無法左右，這一客觀評價指標相比人為評判顯然是一個非常巨大的進步。需要強調的是，國際上評判一個教授或PI的時候，不僅要求作為第一作者或通訊作者的文章數量，同樣重視必須有參與的研究。換句話說，永遠排“老大”是不可能的，許多工作需要大家團結協作，提倡集體貢獻對于學術圈發(fā)展才是有利的。
發(fā)現新大陸的眼光：實實在在的“參與”，
開天辟地的“創(chuàng)新”
細心的讀者不難發(fā)現，此次吳一龍團隊入選JCO榜單的兩項研究，均是由外資大藥企支持，境外新藥在國內申報上市的關鍵臨床試驗（達可替尼/輝瑞；奧希替尼/AZ），可謂是外企申辦方和中國專家的雙贏。時過境遷，國內制藥企業(yè)正以前所未有的速度發(fā)展迭代，藥物研發(fā)的創(chuàng)新內涵也從me too 、fast follow向me better/best、first in class層層推進。然而，中國研究者主導的臨床研究在創(chuàng)新性、試驗設計規(guī)范、質量控制等方面仍與世界巨頭之間存在較大差距。內資藥企發(fā)起完成的臨床研究，未來有沒機會被進入高被引榜單？從研究者和申辦方合作的角度來看，如何借助國內創(chuàng)新藥的發(fā)展勢頭，讓更多中國專家的影響力真正走出國門？近年來霸占學術頭條的“中國好聲音”、“亮相國際舞臺”，從愿景轉化為現實，還有幾道坎？醫(yī)藥魔方：若想參與全球的創(chuàng)新藥開發(fā)競爭，新時代的臨床科研對研究者們提出了更高層次的要求。您作為多項國際多中心臨床試驗的全球leading PI，有哪些寶貴經驗可以與讀者分享？吳一龍：在一項國際多中心臨床試驗擔任全球leading PI，意味著你在其中的貢獻是最主要的。這個PI不是說人家做了一個工作，然后讓你來掛名，不是這樣的，而是從最開始的臨床試驗設計就要參與其中。比如二代EGFR-TKI達可替尼，當年由于毒性較大、療效沒有顯著優(yōu)勢，美國輝瑞總部原本打算放棄。但從研究者的角度而言，達可替尼相比一代或三代TKI對EGFR的抑制更加廣譜，如果在臨床提早應用，抑制住可能產生耐藥的通路，療效潛力十分可佳。基于這樣的合理性假設，才開展了一線頭對頭對比吉非替尼的ARCHER 1050研究。包括為什么ARCHER 1050研究入組排除腦轉移患者，現在爭議也非常大。當初的考量是，由于對照組是一代TKI，而一代TKI已經證實對腦轉移的療效不佳。如果入組腦轉移患者隨機分配至對照組，從倫理上是站不住腳的。這也涉及一個原則性的問題：不能為了實現研究目標，不分青紅皂白損害受試者的利益。
（吳一龍朋友圈，經授權引用）
后來這個問題是如何解決的呢？研究數據顯示，因腦轉移導致的治療失敗，達可替尼組僅有1例，遠少于吉非替尼對照組的11例。這也間接反映了達可替尼抑制腦轉移的作用，與前期動物實驗結論一致。如果沒有深度參與臨床試驗設計，就完全不會考慮到上面提出的問題；也正是因為有了這些工作的貢獻，最后文章發(fā)表才會以你為主；如果只是貢獻幾個入組病例，是永遠當不了第一作者乃至通訊作者的。至于奧希替尼AURA3研究也是同樣的道理。AURA3最初設計的主要終點是OS，且沒有考慮后線交叉治療的問題。入組幾個病人之后，我們就發(fā)現不對，沒有交叉設計的情況下觀察OS，從倫理學上是不允許的。所以后來經過多方協商，把主要終點修改為PFS，并允許后線交叉治療。總而言之，一個人會成為國際多中心研究的leading PI，并不是偶然的。不是說你在哪個中心，你的名聲多大，而是要看背后是否付出了大量艱辛的工作。國內研究者要想往leading PI這個方向努力的話，首先要多參與，逐漸深度參與，而且必須要是創(chuàng)新性的研究，然后再來談影響力的事情。醫(yī)藥魔方：您在2012年主編出版的《肺部腫瘤循證醫(yī)學》一書中提到，肺癌臨床研究的國際化視野充滿現實困難，又有很大的發(fā)展?jié)摿?。轉眼十年時間，如白駒過隙，在您看來，國內創(chuàng)新藥的國際影響力從愿景轉化為現實，還有幾道坎？吳一龍：第一道坎，盲目跟風的fast-follow，原創(chuàng)性大打折扣。今天為止，國內肺癌臨床試驗看似熱鬧，但幾乎所有藥品都是follow國外成熟的靶點，只不過是fast-follow還是slow-follow的區(qū)別，歸根到底還是follow。舉個例子，現在國內在研的PD-1/L1單抗數量眾多，已經上市8款，申請上市6款，還有14款處于3期臨床階段，更別提臨床前、申報臨床、1期臨床的后來者。藥品本身靶點follow不說，連臨床試驗設計都是follow的，這樣的文章想要發(fā)表在高分的雜志上，非常困難。
中國靶向PD-1/L1藥物研發(fā)階段分布（來源：NextPharma數據庫）
所以說，內資藥企要想跨出“國際化影響力”的這一大步，需要探尋真正原創(chuàng)性的新靶點、新作用機制。如果仍然按照目前的趨勢follow下去，這個距離會拉的越來越遠。第二道坎，臨床試驗開展地區(qū)局限于國內多中心，而非國際范圍開展。國際學術圈同行評議是非常公平的，永遠看重的是研究設計的原創(chuàng)性，看重的是新藥獲益能否推廣到國際范圍。如果不能滿足以上兩個條件，只能發(fā)表在第二梯隊的雜志上，引用量自然而然就會降一個檔次。據我所知，過去20年間，國內自主研發(fā)唯一一個發(fā)表在TOP雜志《Lancet oncology》的肺癌創(chuàng)新藥產品就是貝達藥業(yè)的?？颂婺帷槭裁?？因為當時沒有三代TKI，?？颂婺嶙鳛槲ㄒ坏膰a一代TKI，引用率和影響力相對就比較可觀。第三道坎，申辦方與研究者缺乏溝通，對治療模式的創(chuàng)新性不夠重視。所謂創(chuàng)新，并不等同于first-in-class（FIC）；如果藥物在某個領域的應用是超前的，或者說治療模式是超前的，同樣值得深入挖掘。比如說奧希替尼前期已經開展了大量研究，ADAURA研究還可以發(fā)表在NEJM這樣的頂級期刊，就是因為我們將其用至輔助治療，這是一個全新的領域。醫(yī)藥魔方：治療模式的創(chuàng)新，更多來源于研究者發(fā)起研究，這與藥企著重發(fā)力在注冊臨床試驗的現狀，似乎有所差異？吳一龍：沒錯。與注冊臨床試驗為了適應證上市不同，研究者發(fā)起研究（IIT）旨在解決臨床上有普遍意義的科學問題。中國胸部腫瘤臨床研究組（CTONG）發(fā)起的絕大多數都是IIT，比如首次在腦轉移患者中將一代EGFR-TKI和全腦放療進行頭對頭對比，以及CTONG-1103/1104的輔助治療、新輔助治療，這幾項研究最后都獲得成功，發(fā)表在第一梯隊的雜志上。這也提示我們，IIT的創(chuàng)新性，同樣是邁向國際影響力的關鍵因素。與此同時，IIT需要克服的困難也會更多，一方面是資金的缺乏，另一方面需要建立強大的質量控制團隊。但不管怎樣，個人覺得中國研究者應該瞄準的是這一塊：解決患者實際需求和臨床問題。具體在選擇臨床問題的時候，就非常考驗研究者自身的眼界、視野、以及對問題的把握度了。冰山之下的危機：“監(jiān)管機構-倫理委員會-
申辦方-研究者”系統的漏洞
如前文所述，國內創(chuàng)新藥研發(fā)整體上同質化比較嚴重，優(yōu)質的first in class項目還是極少數。這不僅限制了中國研究者走向國際影響力的步伐，從臨床研究的角度來看，同質化的項目也是在消耗本就匱乏的臨床試驗資源。以三代EGFR-TKI為例，繼奧希替尼（AZ）上市之后，阿美替尼（豪森）和伏美替尼（艾力斯）相繼獲批，在國內已有3款三代TKI藥物的基礎上，貝福替尼、瑞澤替尼等“后浪”們申請附條件上市的步伐卻毫不停歇。靶向EGFR T790M藥物研發(fā)階段分布（來源：NextPharma數據庫）綜合考慮納入醫(yī)保后的月治療費用，不禁令人疑惑，“后來者”的價值何在？除了肉眼可見的價格戰(zhàn)，是否為患者提供了切實的臨床價值？吳一龍認為，這是一個亟需解決的問題，同時也凸顯了部分內資藥企與研究者之間，包括研究者與研究者之間的分歧。醫(yī)藥魔方：不管是從滿足臨床需求的新藥研發(fā)角度，還是從提升中國專家影響力的角度，您如何看待這種項目同質化的現象？吳一龍：這是一個非常好的問題。其實完全不應該出現這樣的狀況。國際上針對這類問題已經有了成熟的解決方案：雷同的新藥臨床試驗方案，FDA最多批準3~4家，允許與傳統的對照組進行比較，到第5家就要“叫?！被蚴桥c新建立的治療標準比較才行。當然，成熟的藥企也會考慮紅海賽道的市場前景而理性決策是否繼續(xù)開發(fā)。然而在中國，某個新藥上市之后，追隨者們往往如雨后春筍一般，扎推搶時機甚至不惜采取殘酷的價格戰(zhàn)來達到集體死亡。如果有類似的政策作為倫理委員會審評的標準，也就不會出現“藍海變紅?！钡默F象。一方面，市場上有太多同質化的產品競爭，老百姓真的獲益嗎？當價格降低到業(yè)務虧本的時候，這是好還是不好？當然，能否保障藥品質量，就是另外的話題了。另一方面，如果已經寫入指南作為標準治療，比如PD-1聯合化療作為晚期NSCLC一線標準方案，這個時候依然選擇單純化療作為對照組，是不符合倫理的做法。除了藥企自身的臨床試驗倫理規(guī)范，這其實還涉及研究者眼光的問題。今年2月，約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院和公共衛(wèi)生學院發(fā)表在BMJ的一項橫斷面研究引發(fā)廣泛討論——中國大量他汀臨床試驗浪費資源，倫理委員會缺位，涉嫌學術造假。太陽底下沒有新鮮事，這與晚期NSCLC一線PD-1聯合化療對比單藥化療的臨床試驗現狀何其相似。老實講，從倫理角度原則上是不允許的，可能唯一的好處在于完成試驗后申請上市，距離真正的創(chuàng)新更是十萬八千里了。醫(yī)藥魔方：我們注意到，去年11月CDE正式發(fā)布了藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）?，F在很多fast-follow新藥走的就是附條件上市的道路，您怎么看？吳一龍：首先需要強調的是，附條件批準上市對于加速臨床急需藥品上市是非常必要的，但是僅適用于未在中國境內上市銷售的中藥、化學藥品和生物制品。而且附條件上市意味著，上市后必須補充開展大樣本量的確證性試驗。實際上，正是由于近年來精準治療的快速發(fā)展，才促成了附條件批準的可能。精準治療有非常明確的靶點，一旦選定目標人群，有效率高、副作用低，遠遠優(yōu)于傳統治療方案。然而硬幣總是雙面的，有了加速上市的通道，也就有了“鉆空子”的空間，其實這樣的想法都是不太對的。就在一個月前，FDA召開為期三天的腫瘤藥物專家咨詢委員會，專門討論部分PD-1/PD-L1藥物以“加速批準“方式上市但是在確證性臨床試驗中失敗的適應證。來自MSD、BMS、羅氏的K藥、O藥、T藥的六個加速獲批適應證，兩項遭遇撤銷。喪鐘為誰而鳴？這同樣是給國內藥企提出一個警告的信號，并非附條件上市就可以一勞永逸。結語：投資者驅動非長久之道，
申辦方-研究者協作之路漫漫
提及中國腫瘤藥物研發(fā)創(chuàng)新，有人看到繁花似錦，也有人看到滿目瘡痍；有人看到波濤洶涌，也有人看到暗礁四伏；有人人云亦云，也有人振臂高呼。歸根到底，只有真正的“創(chuàng)新”才能解決問題，披荊斬棘數十載的“老船長”吳一龍向國內藥企提出了三點忠告：“第一，不要盲目跟風。這么多玩家都在熱門賽道上沖刺，是否應該停下來仔細想一想，是不是應該往前沖？第二，警惕投資者驅動。以臨床實際需求驅動創(chuàng)新，才是可持續(xù)發(fā)展的多方共贏。現在很多小型藥企融資后，馬上就發(fā)布新聞大肆宣揚，好像早期臨床進展就已經成功在望。醫(yī)學報道有別于一般的大眾新聞，言過其實的宣傳有百害而無一利——不能看到一只蚊子，卻說發(fā)現一頭大象。第三，申辦方和研究者之間的溝通仍需加強。限于實際經驗和眼界，臨床PI也無法考慮的面面俱到?？茖W性問題的探討不要唯唯諾諾，藥企真正優(yōu)秀的首席醫(yī)學官（CMO），必須要有能力跟PI爭吵?！?/span>最后，請允許筆者以房龍的《寬容》序言作為結語：這樣的事情發(fā)生在過去，也發(fā)生在現在，不過將來（我們希望）這樣的事不再發(fā)生。
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