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新型PROTAC來了：SPNpro，究竟是何技術(shù)？

時間：2021-05-31 09:34 │ 來源：醫(yī)藥魔方 │ 閱讀：1736

免疫代謝（immunometabolism）涉及糖酵解、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑和氨基酸代謝等細胞內(nèi)代謝通路網(wǎng)絡(luò)，在調(diào)節(jié)免疫細胞反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。特別是，氨基酸，如色氨酸(Trp)、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸的代謝可以影響腫瘤的進展和免疫細胞的增殖和分化。因此，通過調(diào)控與這些氨基酸代謝相關(guān)的酶，科學(xué)家們一直在嘗試開發(fā)免疫代謝癌癥療法。不過，靶向這類酶的傳統(tǒng)小分子抑制劑因為耐藥性的存在，通常無法產(chǎn)生持久的響應(yīng)，此外，一些不可成藥的酶無法被傳統(tǒng)的小分子抑制劑靶向，因此，急切需要探索干預(yù)氨基酸代謝的替代方法。

PROTAC全稱為Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合體，是一種不同傳統(tǒng)小分子抑制劑的新藥物類型，由3部分組成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素連接酶binder，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)靶蛋白的降解，提供了另一種調(diào)節(jié)蛋白穩(wěn)態(tài)的方法。具體來說，PROTAC分子的一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。而E3泛素連接酶可通過將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標記為缺陷或受損蛋白。之后，細胞的蛋白粉碎機（即，蛋白酶體）會識別和降解被標記的靶蛋白?；谶@種作用機制，基于PROTAC技術(shù)研發(fā)的藥物也被稱為蛋白降解劑。

PROTAC技術(shù)最大的優(yōu)勢之一是能夠使靶點從“無成藥性”變成“有成藥性”。傳統(tǒng)的小分子抑制劑需要與目標蛋白有很強的結(jié)合，通常是與活性位點結(jié)合，然而，據(jù)估計，人類細胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點。由于PROTAC只需要與目標蛋白弱結(jié)合就可以特異性地“標記”它，因此，目前蛋白質(zhì)組中~80%不可成藥的蛋白可能都能夠用PROTAC技術(shù)來解決。

克服傳統(tǒng)小分子抑制劑的耐藥性是PROTAC技術(shù)的另一潛在優(yōu)勢。以AR靶點為例，大多數(shù)接受AR抑制劑恩扎盧胺治療的患者會因為癌細胞產(chǎn)生AR突變等情況產(chǎn)生耐藥性。而靶向AR的PROTAC可能能夠催化多種突變蛋白的降解，從而在一定程度上克服或減少耐藥性的產(chǎn)生。

到目前為止，PROTAC已被用于靶向多種蛋白，被研究較多的靶點包括AR、BTK、BRD2-4、CDK4/6等。然而，用PROTAC來靶向免疫代謝相關(guān)蛋白的研究并不多。

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來源：Nature Communications

5月18日，最新發(fā)表在Nature Communications雜志上的一項研究中，來自新加坡南洋理工大學(xué)的一個科學(xué)家團隊開發(fā)了一款可智能激活的靶向吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)的新型PROTAC——半導(dǎo)體聚合物納米PROTAC（semiconducting polymer nano-PROTAC, SPNpro）。研究證實，SPNpro巧妙結(jié)合了光學(xué)療法抗癌和蛋白降解抗癌兩重力量, 高效抑制了小鼠腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。同時，該研究通過在腫瘤中特異性激活PROTAC克服了當(dāng)前PROTAC分子潛在的脫靶副作用。

SPNpro的結(jié)構(gòu)（來源：Nature Communications）

SPNpro由一個半導(dǎo)體聚合物核（semiconducting polymer core）通過一個癌癥生物標志物可切割肽（cancer-biomarker-cleavable peptide）偶聯(lián)PROTAC片段組成。

半導(dǎo)體聚合物納米顆粒（Semiconducting polymer nanoparticles, SPNs）具有良好的生物相容性和可調(diào)的光學(xué)特性，因此被科學(xué)家們用于光學(xué)療法的開發(fā)。

吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)被選作PROTAC的靶蛋白是因為，該酶是一種在腫瘤組織中過表達的色氨酸分解酶，可將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸(Kyn)，導(dǎo)致樹突狀細胞(DC)功能障礙和效應(yīng)T細胞的功能抑制。靶向IDO的PROTAC肽（IDO-targeting PROTAC peptide, IPP）由被廣泛使用的IDO抑制劑NLG919與E3泛素連接酶VHL 結(jié)合肽連接而成。

組織蛋白酶B (Cathepsin B, CatB)被選為癌癥生物標志物，它通常在多種癌癥細胞中過表達，如乳腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤和前列腺癌。

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SPNpro介導(dǎo)IDO降解的示意圖 | SPNpro通過兩個過程介導(dǎo)激活的光免疫代謝療法（activatable photo-immunometabolic therapy）：(i)通過近紅外光照射，產(chǎn)生一系列癌癥免疫反應(yīng)，如免疫原性細胞死亡(ICD)、腫瘤相關(guān)抗原釋放、DC成熟和效應(yīng)T (Teff)細胞激活；(ii)SPNpro介導(dǎo)了免疫代謝干預(yù)過程，包括CatB特異性激活I(lǐng)PP、IDO和VHL靶向、蛋白酶體募集、IDO降解、色氨酸上調(diào)和Kyn消耗以及Teff細胞激活。（來源：Nature Communications）

SPNpro發(fā)揮作用的具體機制如下：一方面，系統(tǒng)性給藥后，SPNpro可在被動地在活鼠腫瘤中積累，在近紅外光照射下產(chǎn)生單線態(tài)氧，以消除腫瘤細胞，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)抗原的釋放和免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death, ICD)。這些釋放的腫瘤相關(guān)抗原進一步誘導(dǎo)DC成熟，促進T細胞活化，進而增強抗腫瘤T細胞免疫應(yīng)答。

在體內(nèi)，SPNpro介導(dǎo)了可激活的光免疫代謝療法（activatable photo-immunometabolic therap）（來源：Nature Communications）

同時，SPNpro的PROTAC功能可被癌癥生物標志物CatB特異性激活。在活鼠中，腫瘤表達的CatB可原位裂解SPNpro并釋放靶向IDO的PROTAC肽（IPP）。激活的IPP與免疫抑制性IDO結(jié)合，進而誘導(dǎo)其降解。IDO降解可緩解色氨酸過度消耗和犬尿氨酸(Kyn)積累，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制，促進效應(yīng)T細胞的激活。

最終，SPNpro介導(dǎo)的原位免疫代謝干預(yù)協(xié)同免疫原性光學(xué)療法有效增強了抗腫瘤T細胞免疫反應(yīng)，抑制了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

總結(jié)來說，該研究為對抗癌癥提供了一種新的聯(lián)合治療模式。同時，通過SPNpro這種設(shè)計，科學(xué)家們在解決傳統(tǒng)PROTAC持續(xù)起作用（always-on bioactivity）和脫靶副作用方面取得了新的進展。此外，這類PROTAC設(shè)計也可以用于其它免疫代謝相關(guān)的靶蛋白，如谷氨酰胺酶、精氨酸酶、脂肪酸合成酶、乳酸脫氫酶和乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，為PROTAC在癌癥治療方面的發(fā)展提供了新的機遇。

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