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免疫代謝（immunometabolism）涉及糖酵解、三羧酸循環(huán)、磷酸戊糖途徑和氨基酸代謝等細(xì)胞內(nèi)代謝通路網(wǎng)絡(luò)，在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。特別是，氨基酸，如色氨酸(Trp)、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸的代謝可以影響腫瘤的進(jìn)展和免疫細(xì)胞的增殖和分化。因此，通過(guò)調(diào)控與這些氨基酸代謝相關(guān)的酶，科學(xué)家們一直在嘗試開(kāi)發(fā)免疫代謝癌癥療法。不過(guò)，靶向這類酶的傳統(tǒng)小分子抑制劑因?yàn)槟退幮缘拇嬖冢ǔo(wú)法產(chǎn)生持久的響應(yīng)，此外，一些不可成藥的酶無(wú)法被傳統(tǒng)的小分子抑制劑靶向，因此，急切需要探索干預(yù)氨基酸代謝的替代方法。

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PROTAC全稱為Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合體，是一種不同傳統(tǒng)小分子抑制劑的新藥物類型，由3部分組成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素連接酶binder，通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)靶蛋白的降解，提供了另一種調(diào)節(jié)蛋白穩(wěn)態(tài)的方法。具體來(lái)說(shuō)，PROTAC分子的一端與靶蛋白結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。而E3泛素連接酶可通過(guò)將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標(biāo)記為缺陷或受損蛋白。之后，細(xì)胞的蛋白粉碎機(jī)（即，蛋白酶體）會(huì)識(shí)別和降解被標(biāo)記的靶蛋白?；谶@種作用機(jī)制，基于PROTAC技術(shù)研發(fā)的藥物也被稱為蛋白降解劑。

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PROTAC技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)之一是能夠使靶點(diǎn)從“無(wú)成藥性”變成“有成藥性”。傳統(tǒng)的小分子抑制劑需要與目標(biāo)蛋白有很強(qiáng)的結(jié)合，通常是與活性位點(diǎn)結(jié)合，然而，據(jù)估計(jì)，人類細(xì)胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點(diǎn)。由于PROTAC只需要與目標(biāo)蛋白弱結(jié)合就可以特異性地“標(biāo)記”它，因此，目前蛋白質(zhì)組中~80%不可成藥的蛋白可能都能夠用PROTAC技術(shù)來(lái)解決。

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克服傳統(tǒng)小分子抑制劑的耐藥性是PROTAC技術(shù)的另一潛在優(yōu)勢(shì)。以AR靶點(diǎn)為例，大多數(shù)接受AR抑制劑恩扎盧胺治療的患者會(huì)因?yàn)榘┘?xì)胞產(chǎn)生AR突變等情況產(chǎn)生耐藥性。而靶向AR的PROTAC可能能夠催化多種突變蛋白的降解，從而在一定程度上克服或減少耐藥性的產(chǎn)生。

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到目前為止，PROTAC已被用于靶向多種蛋白，被研究較多的靶點(diǎn)包括AR、BTK、BRD2-4、CDK4/6等。然而，用PROTAC來(lái)靶向免疫代謝相關(guān)蛋白的研究并不多。

SPNpro的結(jié)構(gòu)（來(lái)源：Nature Communications）

SPNpro介導(dǎo)IDO降解的示意圖 | SPNpro通過(guò)兩個(gè)過(guò)程介導(dǎo)激活的光免疫代謝療法（activatable photo-immunometabolic therapy）：(i)通過(guò)近紅外光照射，產(chǎn)生一系列癌癥免疫反應(yīng)，如免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)、腫瘤相關(guān)抗原釋放、DC成熟和效應(yīng)T (Teff)細(xì)胞激活；(ii)SPNpro介導(dǎo)了免疫代謝干預(yù)過(guò)程，包括CatB特異性激活I(lǐng)PP、IDO和VHL靶向、蛋白酶體募集、IDO降解、色氨酸上調(diào)和Kyn消耗以及Teff細(xì)胞激活。（來(lái)源：Nature Communications）