在腫瘤藥物、免疫類藥物“扎堆”研發(fā)的今天，同為國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)疾病之一的心血管疾病，其創(chuàng)新藥臨床研發(fā)數(shù)量與臨床需求始終不匹配，創(chuàng)新藥獲批今年也陷入瓶頸。
心血管新藥研發(fā)為何遲遲不前？開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)是什么？企業(yè)研發(fā)可以抓住怎樣的機(jī)遇？01 心血管創(chuàng)新藥開發(fā)并非易事?心血管疾病始終是國(guó)人最常見(jiàn)的疾病之一，《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》顯示，心血管疾病死亡率居首位，每5例死亡中兩例死于心血管疾病。中國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。據(jù)數(shù)據(jù)測(cè)算，心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.3億，其中腦卒中1300萬(wàn)，冠心病1100萬(wàn)，肺源性心臟病500萬(wàn)，心力衰竭890萬(wàn)，風(fēng)濕性心臟病250萬(wàn)，先天性心臟病200萬(wàn)，下肢動(dòng)脈疾病4530萬(wàn)，高血壓2.45億。心血管治療藥物也頗多，藥渡網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2011年～2021年，近十年來(lái)全球獲批上市的心血管治療藥物每年約50個(gè)（不全是創(chuàng)新藥），數(shù)量趨勢(shì)穩(wěn)定。但事實(shí)上，國(guó)內(nèi)心血管疾病臨床需求依舊急切。藥渡網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年，在中國(guó)進(jìn)行的早期心血管疾病領(lǐng)域I期臨床試驗(yàn)為193例，美國(guó)1977例，日本69例，全球一共3526例，中國(guó)占比5.47%。但看腫瘤領(lǐng)域數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)為1161例，全球18995例，中國(guó)占比6.11%。再看IND申報(bào)情況，2019年，國(guó)產(chǎn)化藥IND申請(qǐng)的適應(yīng)證主要集中在腫瘤、消化系統(tǒng)以及抗感染領(lǐng)域；進(jìn)口化藥IND申請(qǐng)的適應(yīng)證主要集中在抗腫瘤、抗感染以及神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域。可見(jiàn)，心血管疾病的臨床亟需與制藥企業(yè)在這一領(lǐng)域的創(chuàng)新研發(fā)并不十分匹配。當(dāng)然，心血管領(lǐng)域的創(chuàng)新藥開發(fā)在成本、難度、試驗(yàn)注冊(cè)要求以及挑戰(zhàn)現(xiàn)有藥物療效方面存在諸多難題，藥審中心相關(guān)人員曾透露，心血管領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥難以通過(guò)替代終點(diǎn)證明臨床獲益，安全性要求也很高，難以獲得優(yōu)先審查、加速審評(píng)等資格，使得臨床試驗(yàn)需要更長(zhǎng)的時(shí)間和更大的患者人群。而在患者接受程度上，對(duì)創(chuàng)新藥的接受程度也不如腫瘤，治療偏向保守。此外，心血管領(lǐng)域創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)也并非易事。公開資料顯示，全球在所有治療領(lǐng)域（包括抗感染、抗腫瘤、代謝、呼吸系統(tǒng)、骨科關(guān)節(jié)等）中，心血管疾病的創(chuàng)新藥臨床I、II、III期的成功率都是倒數(shù)第二位，在臨床I期的開發(fā)中，成功率僅為4%，而排位第一的抗感染創(chuàng)新藥I期臨床成功率為16%。盡管研發(fā)現(xiàn)狀即是如此，心血管教授、北京大學(xué)第三醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)中心主任李海燕在2021中國(guó)DIA會(huì)議上表示，現(xiàn)在是“心血管創(chuàng)新藥研發(fā)的春天”。
02 心血管創(chuàng)新藥開發(fā)如何抓住機(jī)遇？
2019年，我國(guó)發(fā)布了E17指導(dǎo)原則實(shí)施的正式公告，即“多區(qū)域臨床試驗(yàn)規(guī)劃和設(shè)計(jì)的一般原則”在我國(guó)正式生效，我國(guó)臨床試驗(yàn)正式與國(guó)際接軌。有專家指出，E17實(shí)質(zhì)上有一個(gè)明確的應(yīng)用范圍，針對(duì)新藥在全球研發(fā)，在設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)中更多針對(duì)的是以“確證性臨床實(shí)驗(yàn)”的階段為目標(biāo)。也就是說(shuō)企業(yè)通過(guò)E17指導(dǎo)原則申報(bào)全球多中心臨床試驗(yàn)的過(guò)程中所考慮的問(wèn)題將是全球的策略，“設(shè)計(jì)者需要在分析各區(qū)域差異之后，把全球患者作為一個(gè)整體去考慮。”因此，企業(yè)需要在臨床設(shè)計(jì)時(shí)開展確證性臨床，從而增強(qiáng)心血管創(chuàng)新藥早期臨床研發(fā)的成功率。此外，李海燕還指出，E17指導(dǎo)原則的實(shí)施還為國(guó)內(nèi)企業(yè)帶來(lái)了向跨國(guó)藥企學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)。E17實(shí)施后，更多的跨國(guó)藥企將中國(guó)納入到了參與早期研發(fā)的市場(chǎng)中，中國(guó)團(tuán)隊(duì)能夠更深入的參與創(chuàng)新藥的臨床研究中，并學(xué)習(xí)到跨國(guó)藥企的臨床設(shè)計(jì)策略。“問(wèn)題導(dǎo)向，逐步遞進(jìn)，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)?！崩詈Ｑ嗵寡?。而在政策層面，李海燕介紹，醫(yī)院所設(shè)立的“醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院”正在有效推動(dòng)轉(zhuǎn)化研究和臨床研究落地，從藥物的探索發(fā)現(xiàn)，到臨床前研究、臨床研究，再到評(píng)估評(píng)價(jià)、培訓(xùn)推廣，可以分為三大研究中心——基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心，例如省部級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中心實(shí)驗(yàn)室、生物樣本庫(kù)以及代謝組學(xué)中心；臨床醫(yī)學(xué)研究中心，例如國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心、臨床流行病學(xué)研究中心、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以及臨床干細(xì)胞研究中心；創(chuàng)新轉(zhuǎn)化中心，例如科技成果轉(zhuǎn)化辦公室。在機(jī)制上，也有地方出臺(tái)了相應(yīng)鼓勵(lì)創(chuàng)新藥臨床開發(fā)的政策。2018年，上海市委辦公廳、市政府辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的實(shí)施意見(jiàn)》，提出32條具體舉措，其中包括“將研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)視為科研項(xiàng)目納入科研績(jī)效考評(píng)。”鼓勵(lì)研究者參與臨床試驗(yàn)研究。2019年10月，北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)?北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等部門聯(lián)合印發(fā)了《北京市關(guān)于加強(qiáng)研究型病房建設(shè)的意見(jiàn)》通知，并要求遵照?qǐng)?zhí)行。根據(jù)意見(jiàn)，北京市政府在全市范圍內(nèi)啟動(dòng)了“研究型病房”規(guī)范化建設(shè)，5個(gè)示范性研究型病房試點(diǎn)。李海燕指出，“這實(shí)際上非常重要的任務(wù)就是是幫助企業(yè)做創(chuàng)新藥械研究。”通過(guò)建設(shè)研究型醫(yī)院、研究型病房以及醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院體系，在政策層面，建設(shè)“一站式創(chuàng)新藥械臨床研究平臺(tái)”、創(chuàng)新研究一體化平臺(tái)以及高效的創(chuàng)新藥研發(fā)運(yùn)行機(jī)制，從而解決企業(yè)臨床開發(fā)能力不足、臨床資源溢出效應(yīng)不足以及創(chuàng)新保障機(jī)制前完善的問(wèn)題。此外，李海燕也認(rèn)為模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（Model-informed Drug Development, MiDD）也是加速創(chuàng)新藥早期開發(fā)的新策略，具有安全、快捷、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)。據(jù)悉，MiDD是一種藥物研發(fā)方法，利用來(lái)自臨床前和臨床暴露數(shù)據(jù)、生物學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來(lái)指導(dǎo)藥物開發(fā)和決策。其旨在整合來(lái)自不同數(shù)據(jù)源的信息，通過(guò)Modeling & Simulation產(chǎn)生不能或不可能通過(guò)實(shí)驗(yàn)獲取的信息從而幫助減少不確定性和降低失敗率。從藥物非臨床研究一直到藥品生命周期管理都可以用到MiDD。MiDD可以支持企業(yè)內(nèi)部研發(fā)決策，在早期臨床中優(yōu)化研究設(shè)計(jì)，在晚期臨床中發(fā)揮評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)比，預(yù)測(cè)臨床研究效果，評(píng)估影響藥代動(dòng)力學(xué)的內(nèi)在因素和外在因素，優(yōu)化藥物用法用量。對(duì)于藥監(jiān)機(jī)構(gòu)而言，MiDD還可以支持監(jiān)管決策。利用MiDD模型，李海燕及其團(tuán)隊(duì)在一個(gè)高尿血酸癥創(chuàng)新藥開發(fā)中進(jìn)行了有效劑量的預(yù)測(cè)，通過(guò)臨床前體內(nèi)外研究預(yù)測(cè)了起始劑量，顯著減少了無(wú)效劑量的遞增。同時(shí)，李海燕團(tuán)隊(duì)利用該模型，還實(shí)現(xiàn)了“同期入組、同步設(shè)計(jì)、高效進(jìn)行”。最后，李海燕總結(jié)了國(guó)內(nèi)心血管創(chuàng)新藥早期開發(fā)需要考慮的5個(gè)可行機(jī)制——用好監(jiān)管溝通、快速反應(yīng)、吸引專業(yè)人才、高效運(yùn)行、高效溝通。
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