在腫瘤藥物、免疫類藥物“扎堆”研發(fā)的今天，同為國內最常見疾病之一的心血管疾病，其創(chuàng)新藥臨床研發(fā)數(shù)量與臨床需求始終不匹配，創(chuàng)新藥獲批今年也陷入瓶頸。
心血管新藥研發(fā)為何遲遲不前？開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)是什么？企業(yè)研發(fā)可以抓住怎樣的機遇？01 心血管創(chuàng)新藥開發(fā)并非易事?心血管疾病始終是國人最常見的疾病之一，《中國心血管健康與疾病報告2019》顯示，心血管疾病死亡率居首位，每5例死亡中兩例死于心血管疾病。中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。據(jù)數(shù)據(jù)測算，心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.3億，其中腦卒中1300萬，冠心病1100萬，肺源性心臟病500萬，心力衰竭890萬，風濕性心臟病250萬，先天性心臟病200萬，下肢動脈疾病4530萬，高血壓2.45億。心血管治療藥物也頗多，藥渡網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2011年～2021年，近十年來全球獲批上市的心血管治療藥物每年約50個（不全是創(chuàng)新藥），數(shù)量趨勢穩(wěn)定。但事實上，國內心血管疾病臨床需求依舊急切。藥渡網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年，在中國進行的早期心血管疾病領域I期臨床試驗為193例，美國1977例，日本69例，全球一共3526例，中國占比5.47%。但看腫瘤領域數(shù)據(jù)，國內進行的I期臨床試驗為1161例，全球18995例，中國占比6.11%。再看IND申報情況，2019年，國產(chǎn)化藥IND申請的適應證主要集中在腫瘤、消化系統(tǒng)以及抗感染領域；進口化藥IND申請的適應證主要集中在抗腫瘤、抗感染以及神經(jīng)系統(tǒng)領域。可見，心血管疾病的臨床亟需與制藥企業(yè)在這一領域的創(chuàng)新研發(fā)并不十分匹配。當然，心血管領域的創(chuàng)新藥開發(fā)在成本、難度、試驗注冊要求以及挑戰(zhàn)現(xiàn)有藥物療效方面存在諸多難題，藥審中心相關人員曾透露，心血管領域開發(fā)創(chuàng)新藥難以通過替代終點證明臨床獲益，安全性要求也很高，難以獲得優(yōu)先審查、加速審評等資格，使得臨床試驗需要更長的時間和更大的患者人群。而在患者接受程度上，對創(chuàng)新藥的接受程度也不如腫瘤，治療偏向保守。此外，心血管領域創(chuàng)新藥的臨床開發(fā)也并非易事。公開資料顯示，全球在所有治療領域（包括抗感染、抗腫瘤、代謝、呼吸系統(tǒng)、骨科關節(jié)等）中，心血管疾病的創(chuàng)新藥臨床I、II、III期的成功率都是倒數(shù)第二位，在臨床I期的開發(fā)中，成功率僅為4%，而排位第一的抗感染創(chuàng)新藥I期臨床成功率為16%。盡管研發(fā)現(xiàn)狀即是如此，心血管教授、北京大學第三醫(yī)院藥物臨床試驗中心主任李海燕在2021中國DIA會議上表示，現(xiàn)在是“心血管創(chuàng)新藥研發(fā)的春天”。
02 心血管創(chuàng)新藥開發(fā)如何抓住機遇？
2019年，我國發(fā)布了E17指導原則實施的正式公告，即“多區(qū)域臨床試驗規(guī)劃和設計的一般原則”在我國正式生效，我國臨床試驗正式與國際接軌。有專家指出，E17實質上有一個明確的應用范圍，針對新藥在全球研發(fā)，在設計環(huán)節(jié)中更多針對的是以“確證性臨床實驗”的階段為目標。也就是說企業(yè)通過E17指導原則申報全球多中心臨床試驗的過程中所考慮的問題將是全球的策略，“設計者需要在分析各區(qū)域差異之后，把全球患者作為一個整體去考慮?！币虼?，企業(yè)需要在臨床設計時開展確證性臨床，從而增強心血管創(chuàng)新藥早期臨床研發(fā)的成功率。此外，李海燕還指出，E17指導原則的實施還為國內企業(yè)帶來了向跨國藥企學習的機會。E17實施后，更多的跨國藥企將中國納入到了參與早期研發(fā)的市場中，中國團隊能夠更深入的參與創(chuàng)新藥的臨床研究中，并學習到跨國藥企的臨床設計策略。“問題導向，逐步遞進，質量源于設計。”李海燕坦言。而在政策層面，李海燕介紹，醫(yī)院所設立的“醫(yī)學創(chuàng)新研究院”正在有效推動轉化研究和臨床研究落地，從藥物的探索發(fā)現(xiàn)，到臨床前研究、臨床研究，再到評估評價、培訓推廣，可以分為三大研究中心——基礎醫(yī)學研究中心，例如省部級重點實驗室、中心實驗室、生物樣本庫以及代謝組學中心；臨床醫(yī)學研究中心，例如國家臨床醫(yī)學研究中心、臨床流行病學研究中心、藥物臨床試驗機構以及臨床干細胞研究中心；創(chuàng)新轉化中心，例如科技成果轉化辦公室。在機制上，也有地方出臺了相應鼓勵創(chuàng)新藥臨床開發(fā)的政策。2018年，上海市委辦公廳、市政府辦公廳發(fā)布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的實施意見》，提出32條具體舉措，其中包括“將研究者發(fā)起的臨床試驗視為科研項目納入科研績效考評。”鼓勵研究者參與臨床試驗研究。2019年10月，北京市衛(wèi)生健康委員會?北京市科學技術委員會等部門聯(lián)合印發(fā)了《北京市關于加強研究型病房建設的意見》通知，并要求遵照執(zhí)行。根據(jù)意見，北京市政府在全市范圍內啟動了“研究型病房”規(guī)范化建設，5個示范性研究型病房試點。李海燕指出，“這實際上非常重要的任務就是是幫助企業(yè)做創(chuàng)新藥械研究?！?/span>通過建設研究型醫(yī)院、研究型病房以及醫(yī)學創(chuàng)新研究院體系，在政策層面，建設“一站式創(chuàng)新藥械臨床研究平臺”、創(chuàng)新研究一體化平臺以及高效的創(chuàng)新藥研發(fā)運行機制，從而解決企業(yè)臨床開發(fā)能力不足、臨床資源溢出效應不足以及創(chuàng)新保障機制前完善的問題。此外，李海燕也認為模型引導的藥物研發(fā)（Model-informed Drug Development, MiDD）也是加速創(chuàng)新藥早期開發(fā)的新策略，具有安全、快捷、經(jīng)濟的特點。據(jù)悉，MiDD是一種藥物研發(fā)方法，利用來自臨床前和臨床暴露數(shù)據(jù)、生物學和統(tǒng)計學模型來指導藥物開發(fā)和決策。其旨在整合來自不同數(shù)據(jù)源的信息，通過Modeling & Simulation產(chǎn)生不能或不可能通過實驗獲取的信息從而幫助減少不確定性和降低失敗率。從藥物非臨床研究一直到藥品生命周期管理都可以用到MiDD。MiDD可以支持企業(yè)內部研發(fā)決策，在早期臨床中優(yōu)化研究設計，在晚期臨床中發(fā)揮評估獲益風險比，預測臨床研究效果，評估影響藥代動力學的內在因素和外在因素，優(yōu)化藥物用法用量。對于藥監(jiān)機構而言，MiDD還可以支持監(jiān)管決策。利用MiDD模型，李海燕及其團隊在一個高尿血酸癥創(chuàng)新藥開發(fā)中進行了有效劑量的預測，通過臨床前體內外研究預測了起始劑量，顯著減少了無效劑量的遞增。同時，李海燕團隊利用該模型，還實現(xiàn)了“同期入組、同步設計、高效進行”。最后，李海燕總結了國內心血管創(chuàng)新藥早期開發(fā)需要考慮的5個可行機制——用好監(jiān)管溝通、快速反應、吸引專業(yè)人才、高效運行、高效溝通。
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