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近期，在一個(gè)CXO交流群中，鹽酸美金剛片、注射用帕瑞昔布鈉、注射用奧美拉唑鈉這些仿制藥的文號(hào)如今都是三四百萬(wàn)的成本價(jià)格出手，但連續(xù)半年，仍無(wú)人問津，幾乎是砸在CRO或者B證（委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人）公司手上?！霸?zèng)]有人要，還會(huì)降價(jià)。”

這個(gè)現(xiàn)象，預(yù)示著一度千億市場(chǎng)規(guī)模、1000多家仿制藥CRO步入了衰退和淘汰期。

批文交易一定程度上決定了仿制藥CRO的生存與發(fā)展。集采常態(tài)化后，政策從獨(dú)家中標(biāo)調(diào)整為溫和降價(jià)，瓜分全國(guó)市場(chǎng)的藥企增加，各家的利潤(rùn)降低。這意味著，持有B證的醫(yī)藥代理商，哪怕進(jìn)入了集采，回報(bào)率大打折扣。尤其在B證全面收緊后，辦理B證的成本大幅上升。一升一降的利潤(rùn)差下，很多代理商注銷了B證，買批文的需求銳減，作為乙方的仿制藥CRO公司步入了困境——項(xiàng)目立無(wú)可立，批文價(jià)格持續(xù)走低。

仿制藥CRO的繁榮期也不過(guò)短短8年。

2016年開始的仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策，催生了仿制藥CRO1500億的市場(chǎng)規(guī)模（國(guó)金證券測(cè)算）。之后，藥品上市許可持有人制度（MAH）和藥品集采制度的出臺(tái)，讓大量醫(yī)藥代理商持有了B證，這為仿制藥CRO的發(fā)展注入了新的動(dòng)力。

仿藥CRO的模式不再只是給藥企提供技術(shù)服務(wù)。一些公司選擇自己立項(xiàng)，成為首仿，再把批文賣給那些持有B證、想要進(jìn)入集采的醫(yī)藥代理商。也有極少數(shù)CRO在拿到B證后，自己成為一家仿制藥企。

政策利好，造就仿藥CRO數(shù)量數(shù)十倍瘋狂增加，也導(dǎo)致技術(shù)服務(wù)價(jià)格極度內(nèi)卷。藥學(xué)服務(wù)的價(jià)格在2019年能報(bào)出四五百萬(wàn)，到了2023年下降到200萬(wàn)。BE的價(jià)格頂峰期能到500萬(wàn)，在2023年已是一半降幅。藥企項(xiàng)目開標(biāo)，幾乎是七八家仿制藥CRO共同競(jìng)標(biāo)，把價(jià)格卷到地板。多位從業(yè)者在受訪時(shí)一致認(rèn)為，仿藥CRO賣服務(wù)的模式，在2023年就已經(jīng)走到了低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)的死胡同。

低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)的惡果是自己被淘汰出局。一家仿制藥企研發(fā)人員稱，“CRO把獲批作為唯一目標(biāo)，批量小工藝不穩(wěn)定，成本太高。讓甲方最受不了的是高通量復(fù)制，制造了大量的同品種競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手?！?/p>

于是，作為甲方的仿制藥企重新開始自研，不再委托第三方。

哪怕是頭部CRO，都遇到了發(fā)展瓶頸，現(xiàn)金流普遍萎縮。那些不知名的小CRO受頭部CRO向下拿訂單的沖擊，更是處于風(fēng)雨飄搖中。多家CRO在2024年終止IPO之旅，包括諾康達(dá)、瑞一醫(yī)藥、皓天科技等。淘汰與洗牌，是行業(yè)的必然結(jié)局。

01

一致性評(píng)價(jià)下，仿制藥CRO的空間

2015年，中國(guó)藥審改革大幕拉開的同時(shí)，仿制藥CRO迎來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。

原國(guó)家食藥監(jiān)總局在這一年的7月22日，發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，嚴(yán)查之下，當(dāng)年涉及臨床核查的1622個(gè)藥品，未通過(guò)率超過(guò)74%。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道2016年的一篇報(bào)道，CFDA曾于2008年組織過(guò)一次摸底抽查，選擇部分國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)比較，國(guó)產(chǎn)仿制藥無(wú)一能達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于粗制濫造的現(xiàn)狀，行業(yè)見怪不怪。而“722數(shù)據(jù)核查風(fēng)暴”，從監(jiān)管層徹底揭開了中國(guó)臨床造假的痼疾，整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)為之一震。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作開展的同時(shí)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)成為國(guó)家整治藥品質(zhì)量的“組合拳”。同年，《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見（征求意見稿）》規(guī)定，國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)。首批需一致性評(píng)價(jià)的國(guó)家基藥目錄涉及289個(gè)品種，1.7萬(wàn)個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，1800多家企業(yè)。

一個(gè)完整的“一致性評(píng)價(jià)工作流程”從參比制劑的選擇與購(gòu)買、全面體外對(duì)比研究、完成BE試驗(yàn)，至完成各項(xiàng)檢驗(yàn)核查、技術(shù)審評(píng)審批，大概需要26～32個(gè)月。

如此大規(guī)模的藥品數(shù)量在2018年底前全部完成一致性評(píng)價(jià)工作，“時(shí)間緊、任務(wù)重，大量藥企研發(fā)人員不夠，忙不過(guò)來(lái)，仿制藥CRO就繁榮起來(lái)?！弊冯S了整個(gè)中國(guó)仿制藥CRO的發(fā)展歷程的一位研發(fā)人員稱，當(dāng)時(shí)除了審評(píng)的外在壓力外，很多仿制藥企都認(rèn)為，過(guò)了一致性評(píng)價(jià)，就能賺到錢。事后才知道，過(guò)了一致性評(píng)價(jià)的品種，在有限競(jìng)爭(zhēng)里才能掙到錢。競(jìng)爭(zhēng)家數(shù)一多，利潤(rùn)又難以保持。不管藥企是主動(dòng)還是被動(dòng)去完成一致性評(píng)價(jià)，技術(shù)外包公司——仿藥CRO承接臨床前藥學(xué)研究和生物等效性試驗(yàn)（BE）的業(yè)務(wù)需求一下子旺盛。

國(guó)信證券大膽預(yù)測(cè)，“假設(shè)藥學(xué)評(píng)價(jià)按上限200萬(wàn)元計(jì)算，BE評(píng)價(jià)均價(jià)按300萬(wàn)元計(jì)算，單個(gè)仿制藥制劑完成評(píng)價(jià)的均價(jià)為500萬(wàn)元，一致性評(píng)價(jià)對(duì)應(yīng)的理論上限市場(chǎng)規(guī)模達(dá)1500億元?！?/p>

東吳證券研究所研報(bào)認(rèn)為，結(jié)合考慮仿制藥一致性評(píng)價(jià)的市場(chǎng)大小和競(jìng)爭(zhēng)、企業(yè)決策、參比制劑、BE資源等因素，預(yù)計(jì)2018年CRO市場(chǎng)將超過(guò)200億元；隨著一致性評(píng)價(jià)開展范圍的擴(kuò)大，預(yù)計(jì)2018年后CRO市場(chǎng)可達(dá)到535億元。

仿藥CRO數(shù)量迅速增加。在2015年，能夠承接一致性評(píng)價(jià)工作的CRO大概在200多家左右。到了2018年，CRO就有1000多家。服務(wù)價(jià)格水漲船高，臨床前藥學(xué)服務(wù)價(jià)格輕松能拿到兩三百萬(wàn)。BE的費(fèi)用從2008年左右的30萬(wàn)以內(nèi)，增長(zhǎng)至2016年的300多萬(wàn)，最瘋狂的時(shí)候能報(bào)出500萬(wàn)的價(jià)格。

在2018年之后，國(guó)家集中采購(gòu)將“一致性評(píng)價(jià)”作為藥企參加集采的入圍標(biāo)準(zhǔn)之一，并允許通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥與原研藥公平競(jìng)爭(zhēng)。仿制藥企對(duì)一致性評(píng)價(jià)的需求進(jìn)一步增長(zhǎng)。數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥數(shù)量從2018年的152個(gè)快速增加至2022年的1815個(gè)。

02

MAH制度后，仿藥CRO的新機(jī)遇

2019年12月1日，MAH制度全國(guó)正式推廣，這給仿藥CRO帶來(lái)了更多的機(jī)遇。

MAH出臺(tái)之前，藥品上市許可與生產(chǎn)許可捆綁存在。MAH，即藥品上市許可持有人制度，允許藥品上市許可和生產(chǎn)許可分離，本意是為了促進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)。在這一制度下，CRO、CSO、原料藥企等等，在沒有GMP工廠的情況下，也能成為藥品上市許可持有人。

在2022年“MAH制度推動(dòng)制藥產(chǎn)業(yè)變革與發(fā)展”為主題的會(huì)議中，有一組數(shù)據(jù)顯示，截至2022年4月，我國(guó)現(xiàn)有藥品生產(chǎn)許可證8781張，其中由MAH持有人獲得的B證有1062張。其中新進(jìn)B證企業(yè)502家，包括：研發(fā)型企業(yè)持有、原料藥企業(yè)持有、藥品銷售企業(yè)持有、業(yè)外投資企業(yè)持有，其中藥品銷售企業(yè)居多。

藥品集采擠壓掉了醫(yī)藥銷售公司的利潤(rùn)，但MAH制度的實(shí)行，給了它們輕裝上陣成為“藥企”的機(jī)會(huì)，他們拿到B證后，委托CRO研發(fā)，再委托CMO生產(chǎn)。一旦藥品進(jìn)入集采并中標(biāo)，能共享全國(guó)市場(chǎng)。

仿制藥CRO的客戶從原來(lái)的仿制藥企，擴(kuò)充到了MAH持有人，主要是持有B證的醫(yī)藥銷售代理公司。

由于CSO公司對(duì)于研發(fā)幾乎一竅不通，CRO公司在項(xiàng)目立項(xiàng)、批文交易中起到了決定性主導(dǎo)作用。一些頭部仿制藥CRO看到了其中的契機(jī)，它們將重點(diǎn)放在自研上，立項(xiàng)通過(guò)CDE認(rèn)證之后，再以成本價(jià)格的三到五倍賣給醫(yī)藥銷售公司或者藥企。

利潤(rùn)足夠可觀，其它仿制藥CRO開始爭(zhēng)相效仿。海納醫(yī)藥在上市招股書中特別強(qiáng)調(diào)自己的經(jīng)營(yíng)模式有別于傳統(tǒng)CXO（醫(yī)藥外包）行業(yè)“委托什么、研發(fā)什么”，公司發(fā)展了自主研發(fā)成果轉(zhuǎn)化的特色路徑，可進(jìn)行自研品種的階段性成果轉(zhuǎn)化或?qū)⑺幤飞鲜性S可持有人直接轉(zhuǎn)讓至客戶，形成“CXO+MAH”模式，從而形成“研發(fā)一批、轉(zhuǎn)化一批、儲(chǔ)備一批”的自研項(xiàng)目梯隊(duì)。

為了能賣出更多批文，仿制藥CRO公司瘋狂上項(xiàng)目。而甲方在其中難辨項(xiàng)目質(zhì)量?jī)?yōu)劣，市場(chǎng)失去了理性。一位行業(yè)人士認(rèn)為，從自身利益的角度，仿藥CRO把幾乎所有能做的項(xiàng)目都做了一遍，卻不去顧及項(xiàng)目本身是否有商業(yè)價(jià)值或臨床價(jià)值。

最瘋狂的時(shí)候，CRO公司的一個(gè)項(xiàng)目就可以接5家、10家、20家，甚至更多的公司。“項(xiàng)目在某個(gè)省賣一遍，利用信息差，再去另外一個(gè)省賣一遍?！币患褻RO公司的中層透露。

一窩蜂上項(xiàng)目與盲目復(fù)制，讓低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)成為必然。據(jù)知情人透露，市場(chǎng)出現(xiàn)了注射劑打包價(jià)150萬(wàn)甚至更低的價(jià)格，固體制劑藥學(xué)+BE不到350萬(wàn)。而注射劑正常的市場(chǎng)均價(jià)在250萬(wàn)～300萬(wàn)間，固體制劑單藥學(xué)部分在250萬(wàn)～350萬(wàn)。BE這幾年大幅降價(jià)，從5萬(wàn)一例降到了不到2萬(wàn)一例。

仿制藥CRO萬(wàn)邦醫(yī)藥的《招股說(shuō)明書》提到，2020年到2022年主營(yíng)臨床研究服務(wù)毛利率一路走低，分別為47.16%、42.87%和42.07%。合同金額也呈下降趨勢(shì)。對(duì)此萬(wàn)邦醫(yī)藥的解釋耐人尋味：2020年開始，新增合同價(jià)格顯著下降，是由于臨床CRO市場(chǎng)的參與者增加，產(chǎn)生了一定的擠壓效應(yīng)。

03

瘋狂背后的真正推手，CSO公司的賭博

MAH制度放開，仿制藥CRO的甲方又多了一位大買家，持有B證的醫(yī)藥代理商。

一開始，政策端對(duì)于B證的監(jiān)管不嚴(yán)，持有B證的成本極低。一些公司鉆了政策的漏洞。虛設(shè)崗位、虛交社保，實(shí)則公司是一個(gè)空殼。監(jiān)管部門在日后的查處中發(fā)現(xiàn)，很多B證公司設(shè)立后，連最基本的社保都未繳納過(guò)。

這些公司買的批文一旦進(jìn)入集采后，就有巨大利潤(rùn)空間。很多CSO公司于是有了賭一把的念頭。上述CRO公司人員算了一筆賬，當(dāng)時(shí)很多CSO認(rèn)為600萬(wàn)買一個(gè)固體制劑批文，運(yùn)氣好進(jìn)入集采并中標(biāo)，一年有兩三千萬(wàn)的利潤(rùn)，極具誘惑力。如果中標(biāo)后，只有兩三百萬(wàn)的利潤(rùn)，但兩年時(shí)間，也能把成本賺回來(lái)。再不濟(jì)，無(wú)緣集采，當(dāng)時(shí)也能將文號(hào)賣掉。

批文滿天飛的時(shí)候，也是仿制藥CRO開啟新一輪價(jià)格戰(zhàn)的時(shí)候，超低價(jià)促成了各種二次/多次開發(fā)，項(xiàng)目交易火熱?？v然市場(chǎng)上充斥了太多非理性項(xiàng)目，但CSO購(gòu)買“低價(jià)批文”的熱度不減。

仿制藥市場(chǎng)比拼的是成本，相較于擁有GMP的藥企和原料藥企，CSO公司完全不具有成本優(yōu)勢(shì)，但要在集采競(jìng)標(biāo)中脫穎而出，只能在批文成本上下功夫，所以CSO極為看重價(jià)格。一位行業(yè)人士稱，CSO端對(duì)于判斷項(xiàng)目靠譜與否，多數(shù)是不夠?qū)I(yè)的。它們認(rèn)為，只要管線有人用得上，就有可能形成利潤(rùn)。

各地甚至掀起了買批文大戰(zhàn)。尤其在一些可做可不做的項(xiàng)目上，受低價(jià)吸引，往往突然又冒出來(lái)一個(gè)新的CSO買家。初始，大家都覺得有利可圖，以為自己能成為集采中勝出的前幾家之一。等到驗(yàn)收的時(shí)候卻發(fā)現(xiàn)同樣的項(xiàng)目有一堆人在做。玩家一多，進(jìn)入集采的可能性微乎其微。

這讓一位行業(yè)人士痛心直言，“很多CRO的項(xiàng)目開發(fā)報(bào)價(jià)并不貴，比如藥學(xué)+BE+注冊(cè)批次生產(chǎn)600萬(wàn)，但一個(gè)市場(chǎng)規(guī)模不到1億的品種，往往都是30家以上來(lái)競(jìng)爭(zhēng)。哪怕是市場(chǎng)容量超過(guò)20億的米諾地爾酊劑，也架不住50家以上來(lái)競(jìng)爭(zhēng)。”

尤其是注射劑、精神類的藥物等，一旦無(wú)緣集采，基本就難有銷量?！胺滤嶤RO，開創(chuàng)性地把藥物開發(fā)成功演變成了流水席，這對(duì)于技術(shù)創(chuàng)新而言毫無(wú)意義。整個(gè)鏈條中，CRO公司完成業(yè)績(jī)指標(biāo)，但甲方被帶入了坑?！彼膊环裾J(rèn)行業(yè)的瘋狂，想要賭一把、賺快錢的甲方也難辭其咎。

“我們當(dāng)時(shí)申報(bào)了一個(gè)產(chǎn)品，申報(bào)時(shí)只有3家立項(xiàng)，現(xiàn)在已經(jīng)有5家了。數(shù)量超過(guò)5家之后，我們就沒利潤(rùn)了?！卑脖厣鷦?chuàng)始人雷繼峰在公開演講中理性建議，立項(xiàng)的時(shí)候要考慮多品種的策略，要有2類、3類、4類的藥。

04

嚴(yán)查B證，集采溫和降價(jià)后

給B證公司、仿制藥CRO致命一擊的是政策風(fēng)向轉(zhuǎn)變。

關(guān)于B證持有人藥品質(zhì)量的舉報(bào)、投訴在2022年越來(lái)越多。國(guó)家局開展了為期一年的藥品委托生產(chǎn)專項(xiàng)檢查，對(duì)630家B證持有人許可審批材料逐一進(jìn)行審核，并抽取28家B證持有人開展了現(xiàn)場(chǎng)檢查。發(fā)現(xiàn)B證持有人關(guān)鍵崗位人員存在重復(fù)任職、關(guān)鍵人員資質(zhì)不符合要求、委托生產(chǎn)疏于管理等多種問題。

政策隨即收緊。2023年10月23日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》（2023年第132號(hào)）。這份新規(guī)被業(yè)界稱為進(jìn)階版的“7.22慘案”。浙江、江西、福建等地跟進(jìn)，嚴(yán)格查處的同時(shí)，在B證的門檻上制定具體細(xì)則。

這一輪嚴(yán)控下，不少B證公司被注銷。

另一邊，在國(guó)家集采過(guò)去幾年的經(jīng)驗(yàn)中，國(guó)家醫(yī)保局的政策制定也在一步步“糾偏”：從原來(lái)將“低價(jià)入圍”視作第一要義，到逐漸在降價(jià)的同時(shí)，更考慮市場(chǎng)現(xiàn)狀和臨床需求。在規(guī)則設(shè)計(jì)中，增加中選家數(shù)。那些試圖投機(jī)的企業(yè)發(fā)現(xiàn)，“家數(shù)一多，市場(chǎng)一分，利潤(rùn)值沒有那么高了。”

于是就出現(xiàn)了開頭所述，批文賣不動(dòng)了。踩在了時(shí)代紅利點(diǎn)上，一下子激增的1000多家CRO（大部分是仿制藥CRO），不得不直面市場(chǎng)資源過(guò)剩的現(xiàn)實(shí)。一些仿制藥CRO開始尋找新的方向，要么轉(zhuǎn)身?yè)肀е兴幒推餍殿I(lǐng)域，要么縮減規(guī)模茍延殘喘，剩下的，就徹底消失。

一年時(shí)間過(guò)去，仿制藥CRO轉(zhuǎn)型之路并不順利。中藥的確炙手可熱，但與化藥是截然不同的兩個(gè)領(lǐng)域，它的商業(yè)邏輯完全不是靠堆人來(lái)實(shí)現(xiàn)?！八氖袌?chǎng)空間，這么多年發(fā)展下來(lái)，也沒有想象中那么大?！币患疑罡渲械闹兴嶤RO創(chuàng)始人稱，他手上的單子，也不怕會(huì)被仿制藥CRO搶走。