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上半年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)多款具有里程碑意義藥物，看點(diǎn)頗多。

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2024年上半年

FDA批準(zhǔn)新藥

40年來首款非酒精性脂肪性肝炎藥物Rezdiffra獲批上市；時(shí)隔32年，又一款應(yīng)用于腫瘤免疫治療的細(xì)胞因子藥物Anktiva獲批上市等等。

截至目前，2024年上半年CDER批準(zhǔn)了18個(gè)新分子實(shí)體，其中包括13款化藥新藥和5款生物藥新藥。

值得一提的是，今年上半年的新藥獲批數(shù)量明顯少于去年，2023年同期已有20多款新分子實(shí)體獲批，主要是化藥新藥上市數(shù)量減少（去年同期有17款化藥新藥上市）。

表1 2024上半年，CDER批準(zhǔn)的化藥新藥

從審批方式看，獲批的13款新化藥中Iqirvo、Xolremdi、Ojemda等8款藥物是通過優(yōu)先審評上市，與NDA標(biāo)準(zhǔn)審批需要10個(gè)月相比，優(yōu)先審評需在6個(gè)月內(nèi)完成，節(jié)省了企業(yè)的時(shí)間成本，同時(shí)優(yōu)先審評的藥物具有更高的治療價(jià)值。

從適應(yīng)癥上來看，代謝類疾病治療領(lǐng)域有4款，腫瘤領(lǐng)域有3款，免疫治療領(lǐng)域有2款，抗感染領(lǐng)域有2款，神經(jīng)系統(tǒng)和其他領(lǐng)域各1款。在獲批的化藥新藥中孤兒藥有6款，占比接近一半，可見罕見病研發(fā)領(lǐng)域依舊火熱。

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這些化藥新藥值得關(guān)注

下面簡要介紹幾款獲批上市的新化藥。

?Iqirvo（Elafibranor）

6月10日，益普生宣布美國FDA已加速批準(zhǔn)Iqirvo，Iqirvo是同類首創(chuàng)的口服、每日一次的過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)激動劑，用于治療對UDCA應(yīng)答不足的成人原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），或作為單藥療法治療對UDCA不耐受的患者。

這是近十年來首個(gè)獲批治療罕見肝病原發(fā)性膽汁性膽管炎的新藥。

PBC是因?yàn)槟懝艿穆該p傷，導(dǎo)致清除毒素的能力下降，引發(fā)肝硬化和肝功能衰竭。根據(jù)關(guān)鍵性3期試驗(yàn)ELATIVE結(jié)果顯示只有接受elafibranor治療的患者在第52周堿性磷酸酶（ALP）達(dá)到正常值，與對照組相比降低幅度達(dá)到41%。目前治療罕見自身免疫性PBC患者、治療PBC的炎癥、膽汁淤積和纖維化等研究正在進(jìn)行。

值得一提的是，同靶點(diǎn)藥物Seladelpar，已獲得FDA優(yōu)先審評資格，預(yù)計(jì)8月份公布審評結(jié)果。

Rytelo（Imetelstat）

6月6日，Geron Corporation的Rytelo被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療低危骨髓增生異常綜合征（LR-MDS）患者的輸血性依賴性貧血。MDS指阻礙血液（造血）干細(xì)胞成熟為健康血細(xì)胞的一組癌癥，是一種罕見的血癌。如果患者體內(nèi)沒有足夠的健康血細(xì)胞，可能會出現(xiàn)貧血、頻繁感染和失控出血等嚴(yán)重疾病。

Rytelo是一款first in class端粒酶抑制劑，Imetelstat通過結(jié)合并抑制端粒酶，從而調(diào)控惡性造血干細(xì)胞的凋亡。1990年Geron成立，從開始研發(fā)端粒酶抑制劑到Rytelo上市，Geron花了30多年，在經(jīng)歷一系列的失敗之后，Imetelstat終于在MDS上有了用武之地；3期IMerge研究顯示Imetelstat治療后無需輸血的比例顯著高于安慰劑組。

Xolremdi（Mavorixafor）

4月26日，X4 Pharmaceuticals公司宣布美國FDA批準(zhǔn)Xolremdi（mavorixafor）膠囊上市，用于治療12歲及以上患有WHIM綜合征的患者，以增加血液循環(huán)中成熟中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的數(shù)量。這是首款獲批針對WHIM綜合征患者的小分子療法。WHIM綜合征是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷和慢性中性粒細(xì)胞減少癥，由CXC趨化因子受體4（CXCR4）信號通路障礙引起。

Xolremdi是一種選擇性CXCR4拮抗劑，關(guān)鍵3期臨床4WHIM研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Xolremdi治療顯著增加了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）水平超過閾值（≥500細(xì)胞/微升）和絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（ALC）水平超過閾值（≥1000細(xì)胞/微升）的持續(xù)時(shí)間，安全性良好。

此前，Xolremdi已經(jīng)被FDA授予突破性療法認(rèn)定。

Ojemda（Tovorafenib）

4月23日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Day One Biopharmaceuticals開發(fā)的泛RAF激酶抑制劑Ojemda（tovorafenib）上市，用于治療6個(gè)月及以上的復(fù)發(fā)或難治性兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）患者，這些患者存在BRAF融合或重排，或BRAF V600突變。Ojemda是用于治療該疾病的全身療法，它能夠抑制攜帶BRAF融合或BRAF V600突變的腫瘤的生長，并且具有大腦滲透性。先前被FDA授予突破性療法和罕見兒科疾病資格，這也是基于FIREFLY-1臨床2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲批的原因之一。

兒科低級別膠質(zhì)瘤是兒童中最常見的腦瘤，在美國，兒童LGG年發(fā)病率為每十萬人1.3~2.1例，預(yù)計(jì)每年有1000-1600例新發(fā)病例。2023年3月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華的BRAF/MEK組合即Tafinlar（dabrafenib，達(dá)拉非尼）聯(lián)合Mekinist（trametinib，曲美替尼），這是pLGG的首個(gè)靶向療法。

Rezdiffra（Resmetirom）

3月14日，MASH治療領(lǐng)域迎來重大進(jìn)展，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Madrigal的口服小分子藥物Rezdiffra用于治療伴有中度至晚期肝瘢痕形成（纖維化）的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎成人患者，配合飲食、運(yùn)動一起使用。這是40年來首款獲批上市的MASH藥物。

Resmetirom是一款甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動劑。THR-β在人體肝臟中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白，THR-β還可以通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。

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這些生物藥新藥值得關(guān)注

表2 2024上半年，CDER批準(zhǔn)的生物藥新藥

截至目前，2024年上半年CDER共批準(zhǔn)了5款生物藥新藥，1款雙抗（Imdelltra），1款細(xì)胞因子藥物（Anktiva），1款融合蛋白（Winrevair），1款單克隆抗體（Tevimbra），1款神經(jīng)毒素（Letybo）。

從治療領(lǐng)域來看，在獲批的5款生物藥新藥中，占比最多是癌癥治療領(lǐng)域，有Imdelltra、Anktiva、Tevimbra 3款新藥上市，值得注意的是國產(chǎn)創(chuàng)新藥企百濟(jì)神州的Tevimbra（替雷利珠單抗）成功登陸美國市場成為第二款在美上市的PD-1藥物；代謝領(lǐng)域有一款Winrevair，另外還有一款醫(yī)美藥物L(fēng)etybo上市。

Anktiva

4月22日，ImmunityBio公司宣布FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Anktiva聯(lián)合卡介苗（BCG），用于治療卡介苗不響應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)伴原位癌(CIS)，伴或不伴乳頭狀瘤患者，成為全球首個(gè)獲批的白細(xì)胞介素-15（IL-15）藥物，這是美國FDA時(shí)隔32年后批準(zhǔn)的又一款應(yīng)用于腫瘤免疫治療的細(xì)胞因子藥物，也是歷史上的第三款。

Anktiva是一種IL-15超激動劑復(fù)合物，由IL-15突變體與IL-15Rαsushi結(jié)構(gòu)域以及IgG1 Fc融合蛋白結(jié)合而成，IL-15Rαsushi結(jié)構(gòu)域使其無需像天然IL-15通過反式呈遞就可以激活下游信號通路，且IgG1-Fc片段極大延長了藥物半衰期。

Winrevair

3月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了默沙東Winrevair治療肺動脈高壓（PAH）的上市申請，PAH是由于促進(jìn)和抑制增生信號的不平衡導(dǎo)致肺動脈壁的血管增厚，限制血流，使得心臟右側(cè)負(fù)擔(dān)日漸加重，最終導(dǎo)致心力衰竭。

Winrevair是首個(gè)獲批的PAH的激活素信號抑制劑療法，該藥物全年費(fèi)用高達(dá)24.2萬美元，據(jù)有關(guān)機(jī)構(gòu)估計(jì)年銷售峰值可達(dá)75億美元。

表3 2024年上半年，CBER批準(zhǔn)的生物制品

截至目前，CBER批準(zhǔn)了9款生物制品，其中包括一款RSV疫苗（Mresvia）,一款基因療法（Beqvez），一款細(xì)胞療法（Amtagvi），還有多款疾病診斷技術(shù)和血液制品。

Beqvez(Elaparvovec-Dzkt)

4月26日，輝瑞宣布FDA已批準(zhǔn)Beqvez上市，Beqvez是一種基于腺相關(guān)病毒（AAV）載體的基因療法，用于治療中度至重度血友病B且對AAV血清型Rh74的中和抗體檢測為陰性的成年（18歲及以上）患者。據(jù)悉Beqvez定價(jià)為350萬美元，能通過一次性治療產(chǎn)生自體的凝血因子IX蛋白，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療則需要定期輸注凝血因子IX。

Amtagvi(Lifileucel)

2月16日，Iovance Biotherapeutics宣布，F(xiàn)DA已通過加速批準(zhǔn)Amtagvi上市，lifileucel是一種腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方案，用于治療PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

Lifileucel是全球首款獲批上市的TIL細(xì)胞療法，該療法從腫瘤細(xì)胞中分離浸潤的淋巴細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后像CAR-T療法樣回輸給患者，可以特異性識別患者的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。根據(jù)C-144-01研究已讀出的結(jié)果，隊(duì)列4的73名患者中31.5%的患者達(dá)到客觀緩解。

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結(jié)語

今年上半年，美國FDA批準(zhǔn)的新藥中抗腫瘤、自免、代謝、抗感染和罕見病仍是熱點(diǎn)領(lǐng)域，與去年相比腫瘤藥物占比明顯提高，這表明腫瘤藥物仍是藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。

在獲批的化藥新藥中罕見病藥物占比接近一半，在FDA的政策鼓勵下，可見藥企對罕見病治療藥物的研發(fā)熱情依然高漲，另外MASH治療領(lǐng)域的突破和多款FIC藥物獲批同樣令人欣喜。

突破還在繼續(xù)，2024下半年同樣不平凡。6月11日，禮來公司的阿爾茨海默病藥物donanemab，被藥物咨詢委員會以11:0的票數(shù)一致贊同該藥物的有效性，預(yù)計(jì)不久也將獲批上市。

除此之外，F(xiàn)DA又會批準(zhǔn)哪些藥物呢，我們拭目以待！